Drittmittelprojekt
Titel:
Reversion der Apoptosedefizienz kolorektaler Tumoren als Grundlage neuer Therapieformen
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Mutationen, die häufig im Kolonkarzinom gefunden werden, beeinträchtigen zwei wesentliche zelluläre Funktionen: Proliferations- und Apoptosekontrolle. Die unkontrollierte Proliferation Apoptose-resistenter Zellpopulationen schafft Raum für die Akkumulation weiterer genetischer Schäden, die für die Erreichung des voll malignen Phänotyps notwendig sind. Die C-Raf ist ein essentielles Element der Proliferations- und Apoptosekontrolle. Mutanten von C-Raf sind in der Vergangenheit charakterisiert worden, die selektiv eine dieser beiden Funktionen blockieren können und die es erlauben sollten, den Beitrag Raf-abhängiger Signalwege zur Apoptosedefizienz im Kolonkarzinom zu bestimmen. Apoptosedefizienz ist auch verantwortlich für Therapieresistenz. Ziel des vorliegenden Antrages ist es, Strategien für die Überwindung der Apoptosedefizienz beim Kolonkarzinom zu entwickeln. Unser haben vorgeschlagen, dass die Modulation der Raf-Aktivität zur Reversion von Apoptoseresistenz führen kann. Zwei unterschiedliche Ansätze wurden dabei verfolgt. Einmal die konditionelle Elimination des C-Raf Proteins durch den Einsatz von C-Raf Antisense Oligonukleotiden und zum zweiten die Blockierung Raf abhängiger Signalwege durch den Einsatz dominant negativer C-Raf Mutanten.
Schlagworte:
Kolonkarzinom
Apoptose
Therapieresistenz
C-Raf
Laufzeit:
von 04.1999 bis 03.2002
Förderinstitution:
Sonstige Stiftung ( Scheel-Stiftung ) ,Genehmigungsdatum: 25.03.1999
Publikationen:
- Afanassiev, V., J. Troppmair, M. Schuler, C. Weber, and U. R. Rapp..
(1998). Production and characterization of monoclonal antibodies against human BAD protein.. (Monographie)
- Digby, M., U. Rapp, R. Götz, G. Pei, F. Metzger, L. Wixler, J. Lowenthal, D. Bowtell, J. Troppmair, and M. Sendtner..
(submitted). Expression of the IAP homologue ITA suppresses NGF- induced differentiation and TNFalpha- induced apoptosis in PC12 cells.. (Monographie)
- Hagemann, C., S. Mazurek, U. Frey, J. Beigel, C. Weber, J. Troppmair, E. Eigenbrodt, and U. R. Rapp..
(submitted). A-Raf kinase and pyruvate kinase type M2 link mitogenic signaling with metabolism.. (Monographie)
- Houben, R., J. Troppmair, V. Le Mellay, C. Hagemann, S. Mazurek, U. Frey, J. Beigel, C. Weber, R. Benz, E. Eigenbrodt, and U. R. Rapp..
(2001). Regulation if glycolysis by raf protein serine/threonine kinases.. (Monographie)
- Jordan, B. W., D. Dinev, V. LeMellay, J. Troppmair, R. Gotz, L. Wixler, M. Sendtner, S. Ludwig, and U. R. Rapp..
(2001). Neurotrophin Receptor-interacting Mage Homologue Is an Inducible Inhibitor of Apoptosis Protein-interacting Protein That Augments Cell Death.. (Monographie)
- Kerkhoff, E., L. M. Fedorov, R. Siefken, A. O. Walter, T. Papadopoulos, and U. R. Rapp..
(2000). Lung-targeted expression of the c-Raf-1 kinase in transgenic mice exposes a novel oncogenic character of the wild-type protein.. (Monographie)
- Le Mellay, V., J. Troppmair, R. Benz, and U. R. Rapp..
(2002). Negative regulation of mitochondrial VDAC channel by Raf-1 kinase.. (Monographie)
- Rapp, U. R., and J. Troppmair..
(2001). Dominant oncogenes as cancer targets: role of raf kinases and myc, two master regulators of phenotypic and genotypic stability. In Einfluss von Genomprojekt und Pharmagenetik auf die medizinische Entwicklung.. (Monographie)
- Troppmair, J., and U. R. Rapp..
(2000). [Deregulation of intracellular signal pathways in colorectal carcinoma].. (Monographie)
- von Gise, A., P. Lorenz, C. Wellbrock, B. Hemmings, F. Berberich-Siebelt, U. R. Rapp, and J. Troppmair..
(2001). Apoptosis suppression by Raf-1 and MEK1 requires MEK- and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signals.. (Monographie)
- Zhong, J., J. Troppmair, and U. R. Rapp..
(2001). Independent control of cell survival by Raf-1 and. (Monographie)
