Startseite: Forschungsbericht      Personenindex      Schlagwortindex      zugeh.Orgeinheit            Page in english      Impressum+Datenschutz   

Drittmittelprojekt

Titel:
Molekulare Mechanismen des Überlebens und der Axonregeneration von Nervenzellen bei Mausmutanten mit Fehlsteuerung der Raf-Wirkung

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Entgleisungen in der Regulation der Signaltransduktion und des Zellüberlebens sind an der Entwicklung vieler akuter und chronischer neurologischer Krankheiten, die vom Schlaganfall bis zu den verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen reichen, beteiligt. Die Familie der Raf-Kinasen (ARaf, BRaf und CRaf) spielt eine essentielle Rolle in Signaltransduktionskaskaden, welche Proliferation, Zellüberleben, Differenzierung und Transformation eukaryotischer Zellen kontrollieren. Wir haben uns in den letzten beiden Jahren darauf konzentriert, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die zum Überleben von Nervenzellen beitragen. Mithilfe von Knockoutmäusen konnten wir zeigen, dass BRaf (nicht aber CRaf) notwendig ist für das Überleben kultivierter embryonaler motorischer und sensorischer Neuronen. Zwar war die Zahl von Neuronen in BRaf defizienten und in Wildtypembryonen nicht signifikant verschieden, doch hatten die BRaf defizienten Neuronen die Fähigkeit verloren, in Gegenwart von neurotrophen Faktoren zu überleben. Die Transfektion der BRaf defizienten sensorischen Neurone mit einem BRaf Expressionsplasmid führte dazu, das die Neuronen nun in Gegenwart von NGF überlebten. In Experimenten mit IAPs, weiteren Elementen der Apoptosesuppression, haben wir zeigen können, dass CRaf mit ITA interagiert. ITA und das Säuger-homologe Molekül XIAP interagieren mit NRAGE, einem Effektor des p75 NGF Rezeptors. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass NRAGE eine Schlüsselrolle in der Regulation von IAPs einnimmt. In anderen Arbeiten hat sich gezeigt, dass die mitogene Kaskade über die Regulation von Scaffoldproteinen auch den Vesikeltransport steuern kann. Dieser Zusammenhang wurde durch Hefe-Doppelhybrid-Experimente mit Effektorkinasen (JNK, p38) aufgedeckt. Die Struktur der gefundenen Proteine legt nahe, dass MAPK nicht nur den Vesikeltransport, sondern darüberhinaus auch die Aktivität synaptischer Proteine beeinflussen.

Schlagworte:
    Überleben von Nervenzellen
    Axonregeneration

Laufzeit: von 07.2000 bis 06.2003

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 23.06.2000

Publikationen: