Titel:
Molekulare Mechanismen der osteoanabolen Parathormonwirkung
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Kurzbeschreibung:
Ziel des Projektes ist die Aufklärung des Wirkmechanismus von Parathormon (PTH), das aktuell als hochwirksame knochenanabole Substanz in die Therapie der postmenopausalen Osteoporose Eingang findet. Wie PTH als primär knochenkataboles Hormon bei intermittierender Gabe pharmakologischer Dosen potent knochenanabol wirkt, ist derzeit völlig unklar. Das Projekt untersucht, ob ein verändertes Signalverhalten des PTH-Rezeptors aufgrund der intermittierenden PTH-Gabe oder die Aktivierung von Signalwegen, die durch physiologische PTH-Konzentrationen im Knochen normalerweise nicht aktiviert werden (insbesondere über die Phospholipase C) ursächlich sind. Mit zellbiologischen und molekularbiologischen Methoden wird an Zielzellen der Calciumhomöostase untersucht, welche unterschiedlichen Gene durch eine intermittierende und/oder hochdosierte PTH-Gabe aktiviert werden. Verwendet werden als Suchmethode die cDNA-Array-Technik und die gezielte Untersuchung von Kandidatengenen (c-fos, Cbfa-1, AP-1, OPG, OPGL, BSP, 25-Hydoxyvitamin D-1-a-Hydroxylase) mit Northern-Blot, Immunoassay und Reporter-Gen-Promotorkonstrukten. Die Bedeutung des Phospholipase C-Signalweges für die PTH-Wirkung wird mit Hilfe bereits vorliegender selektiv signalveränderter PTH-Rezeptormutanten untersucht. Die zentrale regulatorische Funktion des C-Terminus des Rezeptors für diese Signalwege wird durch das Auffinden hiermit interagierender Proteine mit der Yeast-Two-Hybrid-Technik untersucht. Eine Aufklärung dieser Mechanismen stellt einen wesentlichen Beitrag dar, um diesen vielversprechenden Therapieansatz der Osteoporosebehandlung rational begründet weiterzuentwickeln.
Laufzeit: von 12.2001 bis 12.2003
Förderinstitution:
DFG ( BL 291/4-3 ) ,Genehmigungsdatum: 08.11.2002
Publikationen: