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Drittmittelprojekt

Titel:
Effekte von SRC Kinase Inhibitoren auf Antigen spezifische T-Zell Aktivierung und Proliferation

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:

Tyrosinkinase (TK) Inhibitoren wie Imatinib (Glivec?) werden zur spezifischen Krebsbehandlung eingesetzt. Imatinib ist mittlerweile Standard-Medikation bei chronisch myeloischer Leukämie (CML). Obwohl wenig über seinen Einfluß auf ?graft versus host disease? (GVHD), ?graft versus leukemia? (GVL) oder andere immun-modulierende Prozesse bekannt ist, findet es auch in der allogenen Blutstammzelltransplantation Verwendung. Wir und andere zeigten in vitro Imatinibs inhibierenden Effekt auf T-Zellen, der wahrscheinlich auf LCK Inhibition zurückzuführen ist. Klinische Ergebnisse sind widersprüchlich. Wegen teilweiser Resistenzentwicklung gegen Imatinib besteht Bedarf für alternative Kinase-Inhibitoren. Obwohl einige dieser TK Inhibitoren in der präklinischen und klinischen Entwicklung vielversprechend erscheinen, gibt es Bedenken hinsichtlich ihrer immunsuppressiven Wirkung, da TK in Antigen-Rezeptor-Signaltransduktionswege involviert sind. Dies könnte das Nutzen-Risiko-Profil ungünstig beeinflussen. Das Gesamtziel dieses Antrages ist die detailierte Aufklärung immunbiologischer Effekte klinisch relevanter TK Inhibitoren wie z.B. BMS-354825. Der Einfluss dieser TK Inhibitoren auf Antigen-spezifische T-Zell-Antworten gegen intrazelluläre Pathogene soll untersucht werden, speziell gegen chronisch persistierende Viren wie Cytomegalie-Virus (CMV) oder Epstein-Barr-Virus (EBV), aber auch Leukämie-reaktive T-Zell-Antworten. Die CD8+ T-Zell-vermittelte Immunität ist essentiell für die Langzeitkontrolle peristierender DNA-Viren. Immunsuppression kann zur Reaktivierung und nachfolgenden Krankheitsmanifestationen führen. Leukämie-reaktive CD8+ T-Zell-Antworten werden als entscheidend für den ?graft-versus leukemia? (GVL) Effekt nach Blutstammzelltransplantation angesehen. Moderne immuntechnologische Methoden zur Untersuchung dieser Fragen sollen grundlegende mechanistische Daten liefern, die zu einer präklinischen Rationale dieser Substanzen in allogener Transplantation und möglicherweise zur Entwicklung neuer Immunsuppressiva führen könnten.

Schlagworte:
    SRC Kinase Inhibitor
    Imatinib
    T-Zellen
    Antigen spezifische Aktivierung und Proliferation

Laufzeit: von 05.2006 bis 05.2008

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 06.04.2006

Publikationen: