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Drittmittelprojekt

Titel:
Mechanismen der Antigen-Erkennung durch gamma/delta T-Lymphozyten

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
gd T-Lymphozyten stellen eine T-Zellpopulation dar, der eine bedeutende Rolle im Immunsystem als ?first line of defense? sowie ein starkes immunmodulatorisches Potential zugeschrieben wird. Für das Verständnis der Funktion dieser in vieler Hinsicht noch rätselhaften Zellen ist es wichtig, den Mechanismus ihrer Antigenerkennung, der sich deutlich von dem der abT-Zellen unterscheidet, aufzuklären.Im ersten Antragszeitraum lag ein Schwerpunkt auf der Isolierung und Charakterisierung der bakteriellen Vg9Vd2 T-Zell-Antigene. Mit der Identifizierung von 3-Formyl-1-butylpyrophosphat und einer 14 amu schwereren homologen Verbindung als Phosphoantigene in E. coli sowie der Etablierung eines Zusammenhangs zwischen dem Vorhandensein des 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphat-Wegs der Isoprenoidbiosynthese und der Vg9Vd2 T-Zell-stimulierenden Aktivität von Bakterien wurden diese Arbeiten erfolgreich abgeschlossen.Daneben wurden die Aminobisphosphonate als neue Klase von Vg9Vd2 T-Zell-Antigenen entdeckt. Im folgenden sollen die strukturellen Voraussetzungen für eine Erkennung dieser Verbindungen durch den Vg9Vd2 TZR mittels Synthese unterschiedlicher Aminobisphosphonate (Variation der Kohlenstoffkette, Einführen verschiedener Substituenten) und deren Test in Bioassays untersucht werden. Weiterhin werden wir uns mit der Frage beschäftige, wie Aminobisphosphonate von gd T-Zellen erkannt werden. Ob diese Verbindungen extrazellulär gebunden werden oder intrazellulär wirken, versuchen wir mittels fluoreszenz- oder radioaktiv markiertem Pamidronat zu zeigen. Eine mögliche Anreicherung von Phosphoantigenen durch Aminobisphosphonate werden wir durch direkten Nachweis dieser Verbindungen untersuchen.Um eine molekulare Analyse der Vg9Vd2 TZR Liganden Interaktion durchführen zu können, wurden die Herstellung von Zellinien etabliert, die nach Transduktion mit humanen Vg9Vd2 TZR und kostimulatorischen Rezeptoren durch Phosphoantigene aktivierbar sind. Mittels Mutagenesestudien der transduzierten TZR Gene soll nun eine detailierte Kartierung der für die Antigenerkennung der verschiedenen Ligandengruppen (Pyrosphathaltige-Liganden., Amino-Bisphosphonate, SEA) wichtigen Bereiche der Vg9Vd2 TZR erfolgen. Ebenfalls soll das von uns generierte heterologe System (Stimulation von Vg9Vd2 TZR exprimierenden Mauszellen durch von humanen Zellen präsentierte Phospholiganden) als Testsystem für die Herstellung von monoklonalen Antikörpern, die mit der Phosphoantigenerkennung interferieren, genutzt werden. Die Experimente zur Herstellung von löslichen Vg9Vd2 TZRT Oligomeren als alternativem Ansatz für die Identifikation zellgebundenen Liganden der Vg9Vd2 TZR werden fortgesetzt.

Schlagworte:
    gamma/delta T Zellen
    Antigenerkennung

Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2002

Förderinstitution:
Bund ( IZKF Würzburg (Projekt B-10) ) ,Genehmigungsdatum: 01.05.1999

Publikationen: