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Drittmittelprojekt

Titel:
Neue pharmako-therapeutische Ansätze zur Verstärkung der NK-Zell Aktivität gegen ausgewählte Lymphomzelllinien

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:

Die immunologische Tumorüberwachung hängt von der wechselseitigen Interaktion zwischen Tumorzellen und verschiedenen Immunzellen ab. Leider verhindert oft die Sekretion von immunsuppressiven Faktoren durch Tumoren und der Mangel an Gefahrensignalen eine adäquate Aktivierung von Zellen des angeborenen Immunsystems wie natürlichen Killerzellen (NK Zellen). Dies ist aber entscheidend, da eine vorherige Aktivierung des angeborenen Immunsystems die Tumorerkennung durch Antigen-spezifische T-Zellen deutlich verbessert. Konsequenterweise könnten bisher mäßig erfolgreiche zelluläre Immuntherapien durch pharmakologische Ansätze, welche die NK Zellfunktion verstärken oder Malignome gegenüber NK Zell Effekten sensibilisieren, verbessert werden. Multi-zielorientierte Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) könnten möglicherweise dafür geeignete Mittel sein, da die entscheidenden Ziel-Tyrosinkinasen für Tumorwachstum auch eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion verschiedener Immunzellen spielen. Diese Hypothese wird durch klinische Daten gestützt, die auf einen verstärkten anti-leukämischen Effekt assoziiert mit NK oder CD8+ T Zell LGL Expansion in manchen Patienten unter TKI Therapie hinweisen. In diesem Projekt wollen wir den Einfluß klinisch relevanter TKIs auf die erste Abwehrlinie gegen Tumoren systematisch untersuchen. Wir werden die Effekte eines horizontalen TKI mit Rezeptorkinase-Fokus, eines mit Fokus auf intrazelluläre Kinasen, und eines vertikalen TKI mit etwa gleich starkem Fokus auf intrazelluläre wie Rezeptor-Tyrosinkinasen evaluieren. Dies soll zur Entwicklung einer mechanistischen Hierarchie dieser TKIs hinsichtlich ihrer Fähigkeit, NK Zell-Funktionen (Zytotoxizität, Zytokinsekretion) gegenüber selektierten Lymphom-Zell-Linien zu verstärken, führen. Im nächsten Schritt werden wir testen, wie NK Zell Effektor-Funktionen direkt ex vivo von TKI behandelten Krebspatienten und gesunden Kontrollen durch TKIs beeinflusst werden. Ein Verständnis der Wirkmechanismen dieser TKIs auf entscheidende Signaltransduktionswege der wichtigsten Komponenten in der frühen Immunüberwachung stellt die Grundlage dar zur Etablierung einer potentiellen adjuvanten Anwendung dieser Substanzen im Rahmen von immuntherapeutischen NK Zell-Ansätzen.

Schlagworte:
    NK Zellen
    Tyrosin Kinase Inhibitor
    Immunmodulation
    Lymphome

Laufzeit: von 01.2010 bis 12.2012

Förderinstitution:
Sonstige öffentliche Mittel ( Deutsche Krebshilfe ) ,Genehmigungsdatum: 26.10.2009