Titel:
Molekulare Mechanismen der differentiellen Mikroglia-/Makrophagenaktivierung nach Nervenfaserläsionen im peripheren und zentralen Nervensystem und deren Bedeutung für den Regenerationsprozeß
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Die Durchtrennung eines Nerven oder Fasertrakts führt zu einem Absterben des distal gelegenen Abschnitts, in den vom proximalen Stumpf ausgehend im peripheren Nervensystem (PNS) neue Nervenfasern einwachsen. Eine solche Regeneration bleibt bei Schädigung zentraler Fasertrakte aus. Die molekularen Grundlagen dieses unterschiedlichen Regenerationsverhaltens peripherer und zentraler Neurone sind bisher lediglich in Ansätzen erforscht. Wesentliche Informationen und die molekulare Grundlagen für eine erfolgreiche Regeneration sind offensichtlich im degenerierenden distalen Nervenende des PNS enthalten (Stoll & Jander, 1999; Stoll & Müller, 1999), da dieser Abschnitt nach Transplantation ins ZNS auch dort eine Regeneration ermöglicht. Bei der Generierung eines regenerationsförderlichen Milieus im PNS spielt Neuroinflammation eine wichtige Rolle. Basierend auf unseren früheren Befunden einer massiven Makrophageninfiltration konnten wir eine spezielle molekulare Differenzierung der Makrophagenantwort (CD8-Expression) und eine signifikante T-Zellinfiltration im distalen Nervensegment im PNS nachweisen (Jander et al., 2001). Wir konnten erstmalig zeigen, dass Makrophagen dort das proinflammatorische Zytokin IL-18 exprimieren (Menge et al., 2001). Weiter überraschend war, dass Makrophagen nach peripheren Nervenläsionen im Gegensatz zu Verletzungen des Sehnerven und Rückenmarks kein Osteopontin, ein wichtiges Wundheilungsprotein für die Narbenbildung, exprimieren (Jander et al., 2002). Diese Befunde zeigen, dass Makrophagenantworten einen läsionsspezifischen Phänotyp aufweisen, dessen funktionelle Bedeutung für den Regenerationsprozeß derzeit weiter analysiert wird. Im Gegensatz zu Verletzungen peripherer Nerven ist bei Läsionen von Nervenbahnen im ZNS die Infiltration hämatogener Makrophagen auf die Läsionsstelle beschränkt. In den distalen degenerierenden Nervenabschnitten wird Mikroglia, die als ortständige Glia des ZNS Phagozytenfunktionen übernehmen könnten, nur unzureichend aktiviert (Stoll & Jander, 1999). Dies führt zur Persistenz regenerationshinderlicher Myelinproteine. Überraschenderweise kommt es auch in degenerierenden ZNS-Fasertrakten zur Expression proinflammatorischer Zytokintranskripte, eine phagozytische Transformation von Mikroglia findet aber nicht statt (Menge et al., 2001). Unsere derzeitigen Untersuchungen konzentrieren sich auf die Identifikation eines von uns postulierten, in ZNS-Fasertrakten residenten Faktors, der die phagozytische Transformation von Mikroglia kontrolliert. Ziel ist es über die Manipulation der Mikrogliaantwort, auch im ZNS Regenerationsprozesse in Gang zu bringen und Krankheitsprozesse zu beeinflussen.
Schlagworte:
Nervenregeneration
Mikroglia
Molekularbiologie
Laufzeit: von 10.1999 bis 09.2002
Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 30.09.1999
Publikationen: