Titel:
Immunologische Pathomechanismen nach fokalen Hirndurchblutungsstörungen
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Faktoren des Immunsystems spielen eine wichtige Rolle bei der sekundären Infarktausbreitung nach fokalen Ischämien. Wir haben in den vergangenen Jahren die Gliaaktivierung und die Infiltration der Infarktareale durch T-Zellen und Makrophagen in verschiedenen experimentellen Hirninfarktmodellen (Photothrombose, permanenter und transienter Verschluß der Arteria cerebri media) charakterisiert und durch systemische Depletionsexperimente erstmalig intrinsische Mikrogliaantworten von der Invasion hämatogener Makrophagen abgrenzen können. Bei der weiteren phänotypischen Analyse fanden wir eine in der Immunologie nicht vorbeschriebene molekulare Differenzierung der Mikroglia/Makrophagen-antwort, die durch die Expression von CD8 gekennzeichnet und im Nervensystem streng läsionsassoziiert war (Schroeter et al., 1999; 2001). Bei der Analyse der molekularen Mediatoren der Entzündungsreaktion im Infarktbereich fand sich eine überraschend frühe Induktion der proinflammatorischer Zytokine TNF und IL-1 innerhalb weniger Stunden, bevor eine Zellinvasion aus dem Blut einsetzte (Jander et al., 2000). Die erst mit Verzögerung einsetzende Entzündungsreaktion in der unmittelbaren Umgebung der Hirninfarkte ist begleitet von einer massiven Expression des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-18 (Jander et al., 2002). Die Zytokininduktion im ischämischen Fokus trägt wahrscheinlich durch neurotoxische Effekte zur Infarktausbreitung bei. Unter Verwendung transgener Mausmodelle wird derzeit das Zusammenspiel pro- und antiinflammatorischer Zytokine beim experimentellen Hirninfarkt weiter funktionell untersucht. Die genaue topographische Analyse zeigte allerdings, dass die Zytokininduktion nicht auf das Infarktareal begrenzt war, sondern den gesamten ipsilateralen Kortex erfasste. Diese Zytokinantwort fern der Läsion war durch einen NMDA-Rezeptorantagonisten blockierbar und ließ sich durch Induktion von Spreading Depression (SD) mittels KCl simulieren (Jander et al., 2001). SD entsprechen über die Gehirnoberfläche wanderenden Depolarisationen, die u.a. Neurone nach einem Intervall von etwa 24 Stunden vor ischämischen Schädigungen schützen und damit Neuroprotektion vermitteln. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Verschiebung des Elektrolytgleichgewichts ausreicht, um im ZNS Zytokine zu induzieren.
Schlagworte:
Schlaganfall
Entzündung
Neuroprotektion
Laufzeit: von 01.2000 bis 12.2002
Publikationen: