Startseite: Forschungsbericht      Personenindex      Schlagwortindex      zugeh.Orgeinheit            Page in english      Impressum+Datenschutz   


Forschungsschwerpunkt:  

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Füchsleinstr. 15, D-97080 Würzburg
Mail: kplesch@mail.uni-wuerzburg.de
Url: http://www.uni-wuerzburg.de/nervenklinik/Staff.html

Wissenschaftliche Mitglieder:

   Professoren:

   Wissenschaftliche Mitarbeiter:

   Sonstige beteiligte Personen und Organisationen:

Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Neurotransmitter-Transporter und psychische Erkrankungen

Mitarbeiter: Dr. med. R. Mößner, Dr. rer. nat. A. Schmitt

Der präsynaptische Neurotransmitter-Transport spielt eine zentrale Rolle in der Feinabstimmung neuronaler Funktionen. Die Aufklärung der Struktur der Transporter für Serotonin (5HT), Noradrenalin (NE) und Dopamin (DA), aber auch Einblicke in die molekularen Vorgänge bei der Hemmung dieser Neurotransporter durch Antidepressiva sowie Amphetamine und Kokain, haben zu einem verbesserten Verständnis der Pathomechanismen psychischer Störungen und ihrer Behandlung geführt. Dies hat direkte Konsequenzen für die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien in einem Spektrum von Erkrankungen, das von Depression und Angsterkrankungen bis zu Substanzmißbrauch reicht. Initial gelang der Nachweis einer allelischen Variation der Expression des 5HT-Transporters, die mit Angst- und Depressions-assoziierten Persönlichkeitsmerkmalen sowie mit Erkrankungen des affektiven Spektrums korrelierte. Diese Ergebnisse bilden die Basis für eine funktionelle Charakterisierung von responsiven Elementen und Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren in der regulatorischen Region dieser Transportergene. Weitere Ziele des Projektes sind die Exploration des 5HT-Transporterpromotors in zell-selektiven Transferstrategien sowie die Untersuchung der Regulation der Expression des NE- und DA-Transportergens. Schließlich soll die Relevanz einer differentiellen Expression dieser Transporter im Pathomechanismus verschiedener psychischer Erkrankungen auch im Kontext von bildgebenden Verfahren (Brain mapping, SPECT, fMRI) beurteilt werden.


Molekulare Biologie bipolarer und schizophrener Psychosen

Mitarbeiter: Dr. rer. nat. J. Meyer, Dr. med. A. Reif , Dr. rer. nat. A. Schmitt

Der Nachweis von prämorbide kognitive aber auch motorische Defizite bei Patienten mit bipolaren und schizophrenen Psychosen ist eines der grundlegenden Befunde in der Entwicklungshypothese dieser Erkrankungen. Im Zentrum der Entwicklungshypothese steht eine postulierte Reifungsstörung des heteromodalen Assoziationskortex, die durch genetische Faktoren, pränatale Virus-Exposition, oder perinatale Komplikationen verursacht sein kann. Es wird davon ausgegangen, dass die prämorbiden kognitiven Defizite bei Patienten mit bipolaren und schizophrenen Psychosen eine ausgeprägte genetische Komponente aufweisen. Für eine Beteiligung von Genen, die die Gehirnentwicklung steuern, an der Ausprägung und Steuerung von kognitiven Funktionen, sprechen neuere Untersuchungen zur Embryologie des Gehirns. Gene, die die Gehirnentwiclung steuern, sind damit auch Kandidaten für die Pathogenese schizophrener Erkrankungen, und die Genetik der Gehirnentwicklung ist die Genetik der Schizophrenie. Im Rahmen dieses Projektes werden Genkartierungen und Mutationsanalysen von chromosomalen Kandidatenregion für Transkriptionsfaktoren (z.B. Pax-6), Zelladhäsionsmoleküle (z.B. Cadherine) und andere Morphoregulatoren (z.B. Reelin, WKL1) durchgeführt.


Evolutionäre Genetik des Verhaltens

Mitarbeiter: Dr. rer. nat. J. Meyer, Frau Dr. rer. nat. Y. Syagailo, Prof. Dr. med. K.P. Lesch

Vergleiche von nichtmenschlichen Primaten und Menschen, insbesondere die Identifizierung homologer Gene sowie die Dissektion von Gen/Gen- und Gen/Umwelt-Interaktionen, aber auch die Homologisierung von regulatorischen Elementen, die komplexe Verhaltensmuster beeinflussen, können für dieses Ziel einen wesentlichen Beitrag leisten. Gegenwärtig werden Varianten von Genen die beim Menschen mit Persönlichkeit und Verhalten assoziiert sind, wie z.B. das Gen des Serotonin-Transporters oder der Monoaminoxidase A, bei Rhesusaffen (Macaca mulatta) und Berberaffen (Macaca sylvanus) auf Beteiligung ani Verhaltensmerkmalen untersucht.


Molekulare Modelle psychischer Erkrankungen

Mitarbeiter: Dr. med. R. Mößner, Dr. rer. nat. L. Gutknecht, Dr. rer. nat. A. Schmitt, Dr. med. Benninghoff,

Niedrige Aktivität des Serotonin (5HT)-Transporters ist ein genetisch kontrollierter Vulnerabilitätsfaktor für die Entwicklung von affektiven Störungen wie Depression, kognitiver Dysfunktion, Angst, Impulsivität und Suizidalität. Zur weiteren Untersuchung von Erkrankungen, die mit einer Störung der 5HT-Transporterfunktion einhergehen, wurde eine gezielte Inaktivierung des 5HT-Transportergens bei der Maus (KO-Maus) durchgeführt. Durch Kreuzung mit MAOA- und 5HT1B-Rezeptor-defizienten Stämmen wurden 5HTT/MAOA- und 5HTT/5HT1B-Doppelknockout-Mäuse (DKO) generiert. Vorläufige Ergebnisse zeigen, daß die 5HT-Transporter-defiziente Mäuse ein Modellsystem darstellen, konsekutive Effekte zu entwirren, die zu Depressivität, Angst, kognitiver Dysfunktion sowie Substanzmißbrauch einschließlich Alkoholabhängigkeit führen sowie um neue therapeutische Konzepte zu testen. Darüber hinaus sind diese Mäuse ein leistungsfähiges Modell in der Untersuchung von Suchtmitteln wie z.B. MDMA und Kokain dar, die neben ihren psychotropen Wirkungen auch 5HT-abhängige Neurotoxizität verursachen. Im Rahmen des Projektes werden an diesen 5HT-Transporter KO- und DKO-Mäusen neuromorphologische, biochemische, elektrophysiologische und verhaltenspharmakologische Untersuchungen durchgeführt.