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Forschungsschwerpunkt:  

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Füchsleinstr. 15, 97080 Würzburg
Mail: dieter.senitz@mail.uni-wuerzburg.de
Url: http://www.uni-wuerzburg.de/neurobiologie

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Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit ist die Erarbeitung der morphologischen Struktur am Gehirn des schizophren Erkrankten. Diese ist nur durch Vergleichsuntersuchungen am menschlichen Zentralnervensystem selbst zu erforschen. Sie eröffnen sich nicht dem experimentellen Zugang im Tierversuch, auch nicht in Zellkulturen.

Es werden Strukturveränderungen an Neuronen sowie Analysen der neuronalen und glialen Plastizität bei Polymikrogyrie bei Oligophrenen verschiedenen Schweregrades, perinatalen und postnatalen Strukturveränderungen verglichen mit Veränderungen an den funktionsrelevanten Strukturen der Neuronen und Gliazellen bei viralen Hirnentzündungen. Auch neuronale Veränderungen bei chronischem Alkoholismus sowie neurodegenerativen Erkrankungen stellen eine Vergleichsbasis mit Strukturveränderungen bei Hirnerkrankungen endogener Psychosen dar.

1. Die Funktionselemente des menschlichen ZNS wie Neurone, Neurogliazellen und Angioarchitektonik sowie deren Veränderungen bei Hirnerkrankungen werden mit speziellen Techniken dargestellt. Mit der von uns verwendeten Golgi-Imprägnationstechnik sind alle Funktionselemente sowohl in ihrer Entwicklung als auch bei den Hirnerkrankungen qualitativ sowie quantitativ zu beobachten. Die in der Neuropathologie benutzen Farbstofftechniken und auch die modernen Antikörpertechniken sind zur Erfassung der funktionsrelevanten Strukturen der Neurone und Gliazellen des menschlichen ZNS wenig geeignet.


2. Mit der Golgi-Technik sind die funktionsrelevanten Strukturen der Neurone und der Neurogliazellen zu erfassen und damit werden pathologische, sich im Plastischen ausdrückende Vorgänge erkennbar, die bei verschiedenen Hirnerkrankungen nachzuweisen sind.


3. Mit der Golgi-Technik sind die Einzelneurone zu identifizieren und zu differenzieren. Sie sind mit dem Neurolucida-Computersystem, dem Bildanalysesystem DIGITRACE und durch Anwendung der Methode zur Feststellung der fractalen Dimension quantitative Daten von den Neuronentypen und Gliazellen zu erhalten. Durch die Verwendung einer speziellen Fixierung besteht auch die Möglichkeit einer direkten und kombinierten ultrastrukturellen Untersuchung.

4. Vom Menschen gibt es gegenüber der Vielzahl tierexperimenteller Befunde kaum qualitative und quantitative Daten zur Differenzierung der Neurone und Neurogliazellen. Kaum liegen Daten vor über deren quantitativen Veränderungen bei Hirnerkrankungen. Die feinstrukturellen Untersuchungen des menschlichen Gehirnes sind heute nur unter ganz schwierigen Umständen durchführbar.


1. Regio entorhinalis. Pathologie der Architektur bei endogenen Psychosen

Prof. Dr. Dr. H. Beckmann


Der entorhinale Cortex besitzt eine hochspezifische Cytoarchitektur. Jakob und Beckmann berichteten 1984; 1986 über einen gestörten Aufbau der rostralen entorhinalen Region in den Gehirnen schizophrener Patienten. Sie konnten zeigen, daß sich neben massiven oberflächlichen Störungen im Aufbau der Zytoarchitektur heterotrope Malformationen finden lassen, die als pränatale Hirnreifungsstörung anzusehen sind. Eine andere Interpretation lassen diese nicht zu. Zahlreiche Untersuchungen in den letzten 15 Jahren unterstreichen die-se Bedeutungen. Da die Regio entorhinalis eine zentrale Stelle für die Informationsverarbeitung aller außer- und innercorporalen Sinneseindrücke ist und somit die zentrale Modulationsposition für Sinneseindrücke, die später den Hippocampus passieren und in das eigentliche Kerngebiet des limbischen Cortex eingespeist werden, sind diese neurohistologischen Malformationen offenbar auch Ausgangspunkt für weitere morphologisch fassbare Störungen.



2. Orbitofrontaler Cortex. Neurohistologie bei endogenen Psychosen

Dr. D. Senitz


Der orbitofrontale Cortex liegt im Schädel unmittelbar über der Augenhöhle, er gehört zum Frontallappen des Grosshirnes und ist ein Teil des Assoziationscortex. Der orbitofrontale Cortex nimmt einen Raum im Schädel ein, der in der jüngeren Evolution des Menschen erst entstanden ist. Dieser orbitofrontale Cortex empfängt direkt Axone von rostralen entorhinalen Cortex.
Mit Einsatz der Silberimprägnationsmethode nach Golgi können eindeutige Veränderungen der morpho-funktionellen Organisation des orbitofrontalen Cortex ( Area 11 nach Brodmann) bei den endogenen Psychosen gegenüber anderen Hirnerkrankungen erkannt werden (Senitz und Winkelmann 1981). Eindeutige Veränderungen sind das Vorhandensein der hohen Anzahl der Cajal-Retzius-Zellen in der Molekularschicht (Kalus et al. 1997a), sind die anormalen Anhäufungen atypischer Pyramidenzellen in der 2. Rindenschicht. Quantitative Dendritenmessungen der Lamina III-Pyramidenzellen (Kalus et al. 2000) ergaben eine Verkürzung der basalen Hauptdendriten. Anormale Dendritenausbildung sind an Lamina-V-Pyramidenzellen nachweisbar. In der Lamina V finden wir Pyramidenzellen mit einer erhöhten Spineanzahl sowie Neurone mit atypischen Spines. In der Lamina VI kann eine hohe Zahl von sog. Dreieckzellen nachgewiesen werden. Ferner ist eine anormale Angioarchitektonik im orbitofrontalen Cortex festzustellen (Senitz und Winkelmann 1991).
Diese Ergebnisse der Neurohistologie haben eine hohe Spezifität, da bei anderen Hirnerkrankungen solche Befunde nicht zu beobachten sind. Diese Befunde weisen auch auf eine pränatale Reifungsstörung des frontalen Cortex hin.


2a. Zum besseren Verständnis der Pathogenese der schizophrenen Strukturen ist die Kenntnis der normalen Entwicklung der Hirnstuktur wichtig. Deshalb untersuchten wir am Gehirn Neugeborener die Entwicklung der Angioarchitektonik. Wir zeigen erstmals am orbito-frontalen Cortex des menschlichen Gehirnes ultrastrukturell und mit der Golgi-Technik die Ausbildung der Angioarchiotektonik. Speziell können wir die Entwicklung der Gefässanastomosen aufzeigen, bei gleichzeitigem Erfassen des Reifungsvorganges der Neurone und Neurogliazellen (Senitz and Bennighoff, 2002, eingereicht: J of Anatomy and Embryology (Brl))


Gyrus cinguli anterior (ACC)
Verschiedene Hinweise zeigen die Einbindung des anterioren cingulären Cortex (ACC) in die Pathophysiologie der Schizophrenien. Zur selektiven Darstellung corticaler GABA-erger Inteneurone sind Antikörpertechniken gegen calcium-bindende Proteine zu verwenden. In der Lamina V des ACC können wir bei schizophrenen Psychosen eine erhöhte Anzahl von Cartridge Synapsen der Kandelaber-Neurone feststellen, die auf eine erhöhte Anzahl der Interneurone in der Lamina V hinweisen (Kalus et al. 1997b).



3. Hippocampus. Hilus, CA3 und CA2-Region

Dr. D. Senitz


3a. Wir differenzieren erstmals 4 Typen von Granularzellen im Gyrus dentatus des menschlichen Hippocampus. Es kann gezeigt werden, dass die basalen Dendriten der Granularzellen des Gyrus dentatus ein typisches Merkmal zur Klassifizierung darstellen, aber auch als Hinweise auf plastische Vorgänge anzusehen sind und die basalen Dendriten können auch als Heinweise der Phylogenese gedeutet werden. Wir stellten bei den schizophrenen Psychosen eine Erhöhung der Anzahl der Granularzellen mit basalen Dendriten fest. Die Granularzellen haben eine direkte axonale Verknüpfung mit dem rostralen entorhinalen Cortex. Die höhere Anzahl der Granularzellen mit basalen Dendriten bei den endogenen Psychosen könnte auf plastische Vorgänge bei der vorhandenen Zytopathologie des entorhinalen Cortex hinweisen (Senitz and Beckmann. JNT 11, 2002 ).


3b. An den CA3 und CA4-Neurone des menschlichen Gyrus dentatus sind mit der Golgi-Technik ungewöhnliche Strukturen am Hauptstamm, an apikalen und basalen Dendriten der Pyramidenzellen zu beobachten. Ramon y Cajal beschreibt erstmals 1911 die "excresencias del tallo de las gruesas piramides" am Hauptstamm der grossen CA3-Pyramidenzellen des jungen Kaninchen. Diese Excrescencen sind postsynaptischen Teile des synaptischen Komplexes, an denen die Axone der Granularzellen, die Moosfasern, ansetzen. Wir differenzieren zum ersten Male beim Menschen 3 verschiedene Excrescencen-Typen an CA3-Neurone.

1. überaus grosse Spines mit sehr dünnem Spinehals und sehr grossem Spinekopf, die sich qualitativ und quantitativ von der Pyramidenzellspines des Neocortex sehr deutlich unterscheiden. Die Spines der CA3-Neurone sind bedeutend grösser.

2. die thorny Excrescencen, mit einem dünnen Spinehals und meheren grossen Spineköpfen.

3. Cluster Excrescencen, die am Dendriten mit einer breiten Basis ansetzen und eine grossen Anzahl von Spineköpfen haben, die lichtmikroskopisch nicht zu trennen sind. Wir erhoben quantitative Daten von allen diesen 3 Excrescencen-Typen. Bei den endogenen Psychosen sind die thorny und cluster Excrescencen an den basalen und apikalen Dendritenaufzweigungen und nicht am Stamm der Pyramidenzellen zu beobachten.


Mit der Erfassung der Excrescencen besteht die Möglichkeit einer genauen Grenzziehung zwischen den CA4-, CA3-, und CA2-Regionen. Die Bedeutung einer regionalen Grenzziehung besteht darin, weil mit der Nissl-Färbung eine regionale Grenze nicht erkannt werden kann und weil die Grösse der CA2-Region nach unserer Kenntnis individuellen grossen Schwankungen unterliegt. Deshalb können mit der Nissl-Färbung auch keine korrekten spezifischen morphometrischen Ergebnisse von der CA2-Region bei Hirnerkrankungen erbracht werden. Die funktionelle Bedeutung der CA2-Region ist noch völlig unbekannt. Die CA2-Region wird bei histopathologischen Untersuchungen meist nicht berücksichtigt (Senitz, in preparation 2002).




4. Basalganglien bei schizophrenen Psychosen

Dr. M. Lauer


Mit Primär-Antikörper gegen Calretinin und Parvalbumin sowie Carbocyanin-gekoppelten Sekundär-Antikörpern gelang mit einer optimierten Immunofluo-reszenzmethode die Darstellung menschlicher striataler Interneuronen. Dabei konnten bisher nicht beschriebene menschliche Neuronentypen charakterisiert wer-den, die durch den Einsatz der hochauflösenden konfokalen Laserscanning-Mikroskopie weiter untersucht werden konnten (Lauer et al. 2000).


Das Striatum ist zudem eine Hirnregion mit hoher NO-Synthase-Aktivität. Durch eine NADPH-Diaphorase-Reaktion konnten erneut spezifisch die Inter-neurone dargestellt werden. Verschiedene Färbeprotokolle der NADPH-Dia-phorase-Reaktion wurden derart optimiert, daß die gefärbten Schnittserien eine hohe Konstanz und Reproduzierbarkeit zeigen. Damit wurde die Voraussetzung für qualitative und quantitative Auswertungen geschaffen und es gelang, bisher im menschlichen Striatum nicht beschriebene NADPH-positive Neuronentypen zu charakterisieren. In Vergleichsuntersuchungen von Kontrollgehirnen und den Gehirnen schizophrener Patienten fanden sich Hinweise auf deutliche Unter-schiede in der Morphologie der Interneurone zwischen beiden Gruppen (Johannes et al. 2002).



Literatur

ausführliches Literaturverzeichnis:

siehe www.uni-wuerzburg,de/neurobiologie


Beckmann, H., and H. Jakob. Prenatal disturbances of nerve cell migration in the entorrhinal region: a common vulnerability factor in functional psychoses? J Neural Transm 84, 155 ; 164, 1991.


Beckmann, H. Neuropathology of the endogenous psychoses.In: Henn, F., Sartorius,N., Helmchen,H., Lauter, H. (eds) Contempory psychiatry, vol.3. Springer, Berlin, Heidelberg, New York Tokyo. pp 81- 100. 2001.


Beckmann, H. and D. Senitz. Development malformations in cerebral structures in "endogenous psychoses" J Neural Transm 109, 421 - 431 , 2002.


Jakob,H. and H. Beckmann: Circumscibed malformation and nerve cell alterations in the entorhinal cortex of schizophrenics. J Neural Tranm 65, 303 - 326, 1994.


Johannes,S., A. Reif, D. Senitz, P. Riederer, H. Beckmann, M. Lauer. NADPH-Diaphorase staining reveals new types of interneurons in the Putamen of schizophrenics and controls. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 252, Suppl. 1 Seite I/48. 2002.


Kalus, P., D. Senitz, H. Beckmann: Cortical layer I changes in schizophrenia: a marker for impaired brain development? J Neural Transm 104, 549 - 559 1997a.


Kalus, P. , D. Senitz, H. Beckmann: Altered distribution of parvalbumin-immunoreactive local circuit neurons in the anterior cingulate cortex of schizophrtenic patients. Psychiatry Research: Neuroimaging Section 75, 49 - 59 1997b.


Kalus, P., Th.J. Müller, W. Zuschratter, D. Senitz: The dendrites architecture of prefrontal pyramidal neurons in schizophrenic patients. Neuroreport. 11, 3621 - 3625, 2000.


Lauer, M., D. Senitz, H. Beckmann. Icreased volume of the nucleus accumbens in schizophrenia. J Neural Transm 108, 645 - 660, 2001.


Senitz, D.: Thorny Excrescencen der hilären und CA3-Neurone bei Schiziphrenien. DGPPN-Berlin, Der Nervenarzt. 73, Suppl.1. S 189
2002.


Senitz, D. and H. Beckmann. Granule cells of the dentate gyrus with basal and recurrent dendrites in schizophrenic patients and controls. A comparative Golgi study. J Neural Transm, Published online Nov 22, 2002, Springer-Verlag 2002.



Senitz, D., and J. Bennighoff: Histomorphology of angiogenesis in human perinatal orbitofrontal cortex: A Golgi- and electronenmicroscopic study of the formation of anastomoses. J Anatomy and Embryology (Berlin). eingereicht, 2002.


Senitz, D. and E. Winkelmann: Morphologische Befunde in der orbitofrontalen Rinde bei Menschen mit schizophrenen Psychosen. Eine Golgi -und eine elektronemiklroskopische Studie. Psychiatr Neurol Med Psychol (Leipzig) 33, 1 - 9, 1981.


Senitz, D. and E. Winkelmann: Neuronale Strukturanomalie im orbitofrontalen Cortex bei Schizophrenien. J Hirnforsch 32, 149 -158, 1991.


Senitz, D., H. Beckmann, M. Lauer: Novel formation of basal dendrites and dendritic sprouting in hippocampal neurons of schizophrenic patients. The Wold Journal of Biological Psychiatry Vol. 2; Suppl.1, S. 2825, 2001.

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