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Drittmittelprojekt

Titel:
cGMP abhängige Proteinkinasen und ihre Bedeutung für die kardiovaskuläre Funktion

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Das Teilprojekt B4 untersucht die Einbindung der cGMP-abhängigen Proteinkinase (cGK) in die durch natriuretische Peptide (ANP, BNP) und Stickstoffmonoxid induzierten Signalwege, die weitreichende Wirkungen auf das kardiovaskuläre System entfalten. Es sind Signalwege, die der arteriellen Hypertonie, der Volumenüberlastung sowie der kardialen Hypertrophie und Insuffizienz entgegenwirken. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die cGK Ia in kultivierten, neonatalen Kardiomyozyten antihypertrophe Effekte zeigt, die zur Zeit in transgenen Mäusen, die cGK Ia im Herz überexprimieren, untersucht werden. Diese Studien werden durch die Tetrazyklin-regulierte Überexpression einer konstitutiv aktiven cGK Ia im Mäuseherz sowie durch Kreuzungen mit transgenen Mausmodellen mit kardialer Hypertrophie ergänzt und vertieft werden. Sowohl die kardiale Funktion der transgenen Mäuse als auch die Effekte der cGK Ia auf kardiale Signaltransduktionswege unter Einbeziehung von Ca2+, Phospholamban, Troponin T und dem Ryanodinrezeptor werden analysiert . Obwohl die natriuretischen Peptide günstige Wirkungen auf die kardiale Funktion ausüben, wird bei Herzinsuffizienz eine abgeschwächte Antwort auf natriuretische Peptide beobachtet, was durch eine Desensitisierung des Rezeptors mittels Dephosphorylierung mitbegründet sein könnte. Daher wird die Beteiligung der cGK an dem Prozess der Phosphorylierung und Densensitisierung des ANP/BNP-Rezeptors (GC-A) untersucht. Zusätzlich zur endogenen cGK Ia in kardialen Myozyten zeigen unsere Daten eine endogene cGK II, die mit ANP-Speichern assoziiert, so dass wir die Rolle der cGK I und II für die Regulation der ANP-Sekretion ermitteln werden. Ein weiteres Kennzeichen sowohl der Herzinsuffizienz als auch von BNP-Knockout Mäusen ist die Myokardfibrose, die letztendlich zu einer starken Einschränkung der kardialen Funktion führt. Kardiale Fibroblasten der Maus enthalten endogene cGK; ferner weisen Daten von anderen Arbeitsgruppen auf eine Hemmung von Fibroblastenproliferation und extrazellulärer Matrixsynthese durch cGMP hin. Wir analysieren den Effekt der cGK Aktivierung auf die Genexpression in diesen Zellen mit Hilfe von SAGE (serial analysis of gene expression), einer umfassenden Screening-Methode. Auf lange Sicht wird es wichtig sein, die Hemmung des proliferativen und fibrotischen Prozesses zu verstehen, um zwischen nützlicher Wundheilung und übermäßiger und schädlicher Fibrose zu unterscheiden.



Publikationen:


Hoenderop JGJ, Vaandrager AB, Dijkink L, Smolenski A, Gambaryan S, Lohmann SM, de Jonge HR, Willems PHGM, Bindels RJM, Atrial natriuretic peptide-stimulated Ca2+ reabsorption in rabbit kidney requires membrane-targeted cGMP-dependent protein kinase type II, 1999, Proc Natl Acad Sci USA 96: 6084-6089
Gudi T, Hong GK-P, Vaandrager AB, Lohmann SM, Pilz RB, Nitric oxide and cGMP regulate gene expression in neuronal and glial cells by activating type II cGMP-dependent protein kinase, 1999, FASEB J. 13: 2143-2152
Butt E, Bernhardt M, Smolenski A, Kotsonis P, Fröhlich LG, Sickmann A, Meyer HE, Lohmann SM, Schmidt HHHW, Endothelial nitric oxide synthase (type III) is activated and becomes calcium independent upon phosphorylation by cyclic nucleotide-dependent protein kinases, 2000, J Biol Chem 275: 5179-5187
Sauzeau V, Le Jeune H, Cario-Toumaniantz C, Smolenski A, Lohmann SM, Bertoglio, J, Chardin P, Pacaud P, Loirand G, cGMP-dependent protein kinase signaling pathway inhibits Rho A-induced Ca2+ sensitization of contraction in vascular smooth muscle, 2000, J Biol Chem 275: 21722-21729
Smolenski A, Poller W, Walter U, Lohmann SM, Regulation of human endothelial cell focal adhesion sites and migration by cGMP-dependent protein kinase I, 2000, J Biol Chem 275: 25723-25732
Arancio O, Antonova I, Gambaryan S, Lohmann SM, Wood JS, Lawrence DS, Hawkins RD, Presynaptic role of cGMP-dependent protein kinase during long-lasting potentiation, 2001, J Neuroscience 21: 143-149
Fischer TA, Palmetshofer A, Gambaryan S, Butt E, Jassoy C, Walter U, Sopper S Lohmann SM, Activation of cGMP-dependent protein kinase Iß inhibits interleukin 2 release and proliferation of T cell receptor-stimulated human peripheral T cells, 2001, J Biol Chem: 276: 5967-5974
Hanada S, Terada Y, Inoshita S, Sasaki S, Lohmann SM, Smolenski A, and Marumo F, Overexpression of protein kinase G using adenovirus inhibits cyclin E transcription and mesangial cell cycle, 2001, Am J Physiol - Renal Physiol 280: F851-F859
de Vente J, Asan E, Gambaryan S, Markerink-van Ittersum M, Axer H, Gallatz K, Lohmann SM, Palkovits M, Localization of cGMP-dependent protein kinase type II in rat brain, 2001, Neuroscience 108: 27-49
Wollert KC, Fiedler B, Gambaryan S, Smolenski A, Heineke J, Butt E, Trautwein C, Lohmann SM, Drexler H, Gene transfer of cGMP-dependent protein kinase I enhances the antihypertrophic effects of nitric oxide in cardiomyocytes, 2002, Hypertension 39: 87-92
Begum N, Sandu OA, Ito M, Lohmann SM, Smolenski A, Active Rho kinase (ROK-a) associates with insulin receptor substrate-1 and inhibits insulin signaling in vascular smooth muscle cells, 2002, J Biol Chem 277: 6214-6222
Pierkes M, Gambaryan S, Boknik P, Lohmann SM, Schmitz W, Potthast R, Holtwick R, Kuhn M, Increased effects of C-type natriuretic peptide on cardiac ventricular contractility and relaxation in guanylyl cyclase A-deficient mice, 2002, Cardiovascular Research 53: 852-861
Gambaryan, S, Palmetshofer A, Glazova M, Smolenski, A, Kristjansson GI, Zimmer M, Lohmann SM, Inhibition of cGMP-dependent protein kinase II by its own splice isoform, 2002, BBRC 293: 1438-1444
Jacob A, Molkentin JD, Smolenski A, Lohmann SM, Begum N, Insulin inhibits PDGF-directed VSMC migration via NO/cGMP increase of MKP-1 and its inactivation of MAPKs, 2002, Am J Physiol Cell Physiology 283: C704-13
Fiedler B, Lohmann SM, Smolenski A, Linnemüller S, Pieske B, Schröder F, Molkentin JD, Drexler H, Wollert KC, Inhibition of calcineurin-NFAT hypertrophy signaling by cGMP-dependent protein kinase I in cardiac myocytes., 2002, PNAS 99: 11363-11368

Schlagworte:
    cGMP-abhängige Proteinkinasen
    NO-Synthase
    Genexpression
    Herzhypertrophie und -insuffizienz

Laufzeit: von 01.1999 bis 12.2001

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 12.02.1998