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Drittmittelprojekt

Titel:
Regulation der kardiovaskulären VASP-Expression und Identifizierung von VASP-Bindungsproteinen

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Das in der Würzburger Gruppe ursprünglich in Thrombozyten entdeckte und klonierte Protein VASP ist das Gründungsmitglied der neuen Ena-VASP-Proteinfamilie von Prolin-reichen multifunktionellen Proteinen geworden. VASP ist das bisher einzige humane Mitglied dieser Proteinfamilie und im Gegensatz zu den anderen Mitgliedern überwiegend kardiovaskulär exprimiert. Alle diese Proteine weisen eine dreigliedrige Domänen-Organisation auf. Die Identifizierung konservierter Aminosäure-Blöcke bildete die Grundlage für die gezielte Zuordnung von zuerst für VASP beschriebenen biochemischen Funktionen zu einzelnen Proteinsegmenten dieser Proteine, die mit mehreren Bindungspartner wechselwirken. Dies führte zu der Hypothese, daß VASP über seine Wechselwirkung mit den fokalen Kontaktproteinen Zyxin und Vinculin sowie mit dem G-Aktin-Bindeprotein Profilin eine wesentliche Rolle bei der effizienten Vermittlung bestimmter ortsgebundener Aktinpolymerisations-Prozesse spielt. Diese noch unvollständig verstandenen Prozesse sind von großer Bedeutung für Umbauvorgänge am Zytoskelett, welche die Grundlage für zelluläre Adhäsions- und Bewegungsvorgänge darstellen. Ziel unseres Antrags ist die Untersuchung der zellbiologischen Rolle von VASP und seiner Domänen bei der Zelladhäsion und Migration insbesondere kardiovaskulärer Zellen. Die myokardspezifische Überexpression der wichtige VASP-Teilfunktionen vermittelnden VASP EVH1-Domäne im transgenen Maus-Modell soll diese zellbiologischen Ansätze durch Untersuchungen am Ganztier ergänzen und Aufschluß über die Rolle von VASP während der Herzentwicklung und für die Herzfunktion geben. Wir versprechen uns letztlich einen Beitrag zum Verständnis der Rolle des VASP-Proteins bei chronischen Verletzungs- und Gewebsumorganisationsprozessen, wie sie bei vielen Gefäß- oder Myokardschädigungen auftreten.



Publikationen:


Hauser, W., Knobeloch, K.P., Eigenthaler, M., Gambaryan, S., Krenn, V., Geiger, J., Glazova, M., Rohde, E., Horak, I., Walter, U. and Zimmer, M., Megakaryocyte hyperplasia and enhanced agonist-induced platelet activation in vasodilator-stimulated phosphoprotein knockout mice., 1999, Proc Natl Acad Sci U S A


Schwarz, U.R., Geiger, J., Walter, U. and Eigenthaler, M., Flow cytometry analysis of intracellular VASP phosphorylation for the assessment of activating and inhibitory signal transduction pathways in human platelets--definition and detection of ticlopidine/clopidogrel effects., 1999, Thromb Haemost, 82, 1145-52.


Ball, L.J., Kühne, R., Hoffmann, B., Häfner, A., Schmieder, P., Volkmer-Engert, R., Hpf, M., Wahl, M., Schneider-Mergener, J., Walter, U., Oschkinat, H. and Jarchau, T., Dual epitope recognition by the VASP EVH1 domain modulates polyproline ligand specificity and binding affinity, 2000, EMBO J 19, 4903-4914


Reinhard, M., Jarchau, T., Walter, U., Actin-based Motility: Stop and Go with Ena/VASP Proteins, 2001, TIBS 26, 243-249

Schlagworte:
    Zytoskelett
    transgenes Mausmodell
    VASP/EVH1 Domäne
    Zellmotilität

Laufzeit: von 01.1999 bis 12.2001

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 02.12.1998

Links:
Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin