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Drittmittelprojekt

Titel:
Funktionen der cGMP-abhängigen Protein-Kinase in normalen und leukämischen T-Lymphozyten

Projektleitung an der Universität Würzburg:

• Dr. med. habil. Suzanne M. Lohmann ,Tel: 0931/201-45457,Fax: 0931-201-45137

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

• Dr. rer. nat. Alois Palmetshofer

Kurzbeschreibung:
Die Aktivierung und Differenzierung von T-Lymphozyten ist von zentraler Bedeutung für die Regulation des Immunsystems. Der Forschungsantrag untersucht die Funktion der von uns erstmals in humanen T-Zellen nachgewiesenen cGMP-abhängigen Protein Kinase I (cGK I), einem bedeutenden Stickoxid/cGMP-Effektor, und behandelt die Frage, inwieweit cGMP/cGK-vermittelte Signalwege bei akuten und chronischen Leukämien verändert sind und zur Pathologie beitragen. Gegenstand des Projekts ist es, (1) die cGK-modulierte Genexpression in T-Zell-Rezeptor-aktivierten T-Lymphozyten mittels DNA-Mikroarrays zu untersuchen, (2) die Expression einiger cGK-regulierter Gene in T-Zellen von gesunden Probanden mit solchen von Leukämiepatienten zu vergleichen, (3) die transkriptionelle Kontrolle ausgewählter cGK-modulierter Gene zu analysieren, (4) Transkriptionsfaktoren als Phosphorylierungs-Substrate von cGK I und deren Modulation zu charakterisieren, (5) Mäuse mit T-Zell-spezifischer Inaktivierung des cGK I-Gens zu etablieren, und (6) den cGMP/cGK-Signalweg in der T-Zell-vermittelten Immunantwort am Mausmodell zu beschreiben. Wir gehen davon aus, daß cGMP/cGK-vermittelte Signalwege an der fehlgeleiteten Immunantwort bei bestimmten Leukämieformen beteiligt sind und folglich deren Aktivierung/Hemmung therapeutisch von grossem Interesse ist.

Schlagworte:
    T-Lymphozyten
    Leukämie
    Proteinkinasen
    cGMP

Laufzeit: von 10.1999 bis 10.2001

Förderinstitution:
Sonstige Stiftung ,Genehmigungsdatum: 20.10.1999

Vorläuferprojekt:
Funktionen der cGMP-abhängigen Proteinkinase in humanen T-Lymphozyten; Aberrationen bei Leukämien

Publikationen:

• Bader, B., Butt E., Palmetshofer, A., Walter U., Jarchau T., Drueckes P. (2001). A cGMP-dependent protein kinase assay for high-throughput screening based on time resolved fluorescence resonance energy transfer. J. Biomol. Screen. 6, (Wissenschaftl. Artikel)
• Burkhardt, M., Glazova, M., Gambaryan, S., Vollkommer, T., Butt, E., Bader, B., Heermeier, K., Lincoln, T. M., Walter, U., and Palmetshofer, A. (2000). KT5823 inhibits cGMP-dependent protein kinase activity in vitro but not in intact human platelets and rat mesangial cells. J Biol. Chem. 275, (Wissenschaftl. Artikel)
• Fischer, T. A., Palmetshofer, A., Gambaryan, S., Butt, E., Jassoy, C., Walter, U., Sopper, S., and Lohmann, S. M.. (2001). Activation of cGMP-dependent protein kinase Ib inhibits interleukin-2 release and proliferation of T cell receptor-stimulated human peripheral T cells. J Biol. Chem 276, (Wissenschaftl. Artikel)