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Drittmittelprojekt

Titel:
Molekulare Erkennung und primäre Aktivierungsschritte in
BMP/GDF Rezeptor-Komplexen

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Die bis heute bekannten über 20 Vertreter der BMP/GDF Familie steuern als "bone morphogenetic proteins" oder "growth and differentiation factors" die Neubildung und Regenerierung von Geweben im erwachsenen Organismus, und sie sind im ganzen Tierreich an wichtigen Schritten der Embryonalenentwicklung beteiligt. Diese Proteinfaktoren bewirken die Oligomerisierung von zwei Typen von Rezeptorketten in der Plasmamembran und damit die Aktivierung von Rezeptor-Serinkinasen. Für einzelne typische und medizinisch relevante Vertreter der BMP/GDF Unterfamilien sollen die Erkennungsmechanismen aufgeklärt werden, welche die Bindung zwischen Liganden und Rezeptorketten bestimmen. Dazu werden durch Mutations-/Interaktions-Analysen die funktionellen Bindeepitope bestimmt, d.h. die quantitativen Beiträge einzelner Aminosäureseitenketten zur Kinetik und Affinität der Bindung. Ergänzend dazu wird durch Kristallstrukturanalyse von Rezeptoren in freier Form und im Komplex mit dem Liganden die Struktur der Kontaktflächen charakterisiert. Erwartet werden neue Erkenntnisse über die Spezifität der Erkennungsprozesse, da ein BMP/GDF Ligand verschiedene Rezeptoren aktivieren und umgekehrt eine Rezeptorkette verschiedene Liganden binden kann. Zum anderen soll die Bedeutung von niederaffinen und hochaffinen Interaktionen für die Oligomerisierung und Aktivierung der Rezeptoren aufgeklärt werden. Die Ergebnisse werden für die Konstruktion von nützlichen BMP/GDF Varianten (Superagonisten, selektive Agonisten, Antagonisten) verwertet. Deren pharmakologische Wirkung soll in Zellkulturen und Tiermodellen im Hinblick auf eine mögliche Therapeutikaentwicklung getestet werden.

Schlagworte:
    Antagonisten
    Protein-Interaktionen
    Bindungsepitope
    Molekulare Erkennung

Laufzeit: von 01.2000 bis 12.2002

Förderinstitution:
DFG ( SFB 487 ) ,Genehmigungsdatum: 01.12.1999

Vorläuferprojekt:
SFB 1756

Publikationen: