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Drittmittelprojekt

Titel:
Röntgenstrukturanalyse von Zytokinrezeptoren

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Rezeptoren mit nur einem Membransegment werden durch Liganden-abhängige Dimerisierung oder Oligomerisierung aktiviert. Beim Interleukin-4 (IL-4) Rezeptor, wie vermutlich bei allen Zytokinrezeptoren, ist dies ein sequentieller Vorgang, in dessen erstem Schritt das IL-4 ausschließlich hochaffin an die IL-4 Ra Kette bindet; in einem zweiten Schritt wird dann in der Plasmamembran die common Y-Kette (yc) oder auch die IL-13 Ra1 Kette in den Komplex rekrutiert. Erstaunlicherweise können diese Rezeptorketten mit verschiedenen Zytokinen interagieren. Die strukturellen Voraussetzungen für die noch wenig verstandenen niederaffinen Bindungen bei der Bildung des ternären Komprexes in der Membran (Konformationsänderungen und/oder multiple Interaktionen bei der Komplexbildung) sollen durch Röntgenstrukturanalysen auf atomarer Ebene aufgeklärt werden. Dazu werden die Kristallstrukturen der freien IL-4Ra Ektodomäne sowie des ternären Komplexes aus IL-4 und den Ektodomänen von yc und Il-4Ra untersucht. Um die Promiskuität der Interaktionen zu verstehen, wird der Rezeptor aus IL-4 Ra und IL-13Ra1 Ektodomänen, der sowohl mit IL-4 als auch mit IL-13 generiert wird, in die Untersuchungen einbezogen werden. Die strukturellen Analysen sollen durch funktionelle Untersuchungen der Wechselwirkungen (Biosensor-Messungen ergänzt werden.

Die erwarteten Erkenntnisse sind von grundsätzlicher Bedeutung für ein Verständnis der Erkennungs- und Aktivierungsmechanismen in Zytokinrezeptoren. Sie sollen es ermöglichen, diese medizinisch wichtigen regulatorischen Membranproteine als pharmakologische Zielstrukturen zu nutzen.

Schlagworte:
    Cytokine
    Allergie
    Röntgenstrukturanalyse
    Asthma

Laufzeit: von 01.2000 bis 12.2002

Förderinstitution:
DFG ( SFB 487 ) ,Genehmigungsdatum: 01.12.1999

Vorläuferprojekt:
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Publikationen: