Forschungsschwerpunkt: |
C 3-Professur für Physiologie (Gekle)
Röntgenring 9, 97070 Würzburg Mail: michael.gekle@mail.uni-wuerzburg.de Url: http://uni-wuerzburg.de |
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Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Das Steroidhormon Aldosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Salz- und Wasserhaushaltes sowie bei pathophysiologischen Veränderungen von Herz- und Nierengewebe. Wie für andere Steroidhormone, wurden auch für Aldosteron Effekte beschrieben, die nicht mit einem direkten genomischen Mechanismus erklärt werden können, so daß ein dualer Wirkmechanismus existiert (genomisch und alternativ). Wir konnten zeigen, daß Aldosteron an MDCK-Zellen solche alternativen Effekte auslöst und dabei mit der EGF(Epidermal growth factor)-Rezeptor-Signalkaskade, jedoch anscheinend nicht mit anderen Hormon-Kaskaden, interagiert. Aldosteron benutzt in diesen Zellen den EGF-Rezeptor als heterologes Signaltransduktionssystem. Wir wollen in unserem Vorhaben [a] die Mechanismen der Interaktion von Aldosteron mit der EGF-Rezeptor-Signalkaskade, [b] deren Bedeutung für die transkriptionelle Akti-vität von Aldosteron sowie [c] die Interaktion des genomischen, Mineralokortikoidre-zeptor-(MR)-vermittelten Signalweges mit dem alternativen Mechanismus untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir in heterologen Expressionssystemen mit huma-nem EGF-Rezeptor bzw. MR-Rezeptor arbeiten.
Die Kortikosteroidhormone Aldosteron und Kortison sind wichtig bei vielen Regulationsvorgängen sowie im Rahmen von kardialen und renalen Erkrankungen. Sie modulieren, nach Bindung an zytosolische Rezeptoren (GR und MR), die Expression verschiedener, großteils noch unbekannter Proteine. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) aktiviert nach Bindung an seinen membran-ständigen Rezeptor (EGFR) ein Netzwerk von Signalwegen, die zu Zellantworten wie Proliferation und Krebs führen. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Kortikosteroide mit dem EGFR-Signalnetz interagieren. Es gibt jedoch auch Hinweise, dass Kortikosteroide die Expression von EGFR und EGF beeinflußen. Da eine vermehrte Expression des EGFR die Tumorentstehung fördert, ist eine solche Interaktion auch im Hinblick auf die Tumorbiologie wichtig. Im Rahmen dieses Projektes beschäftigen wir uns mit den Mechanismen und Konsequenzen der MR- indu-zierten EGFR-Expression. Wir untersuchen zunächst im heterologen Expressionssystem (a) die Auswirkungen der hMR/hGR-Expression auf die EGFR-Expression, (b) die Rolle der Kortikoid-hormone und ihrer Antagonisten, (c) die beteiligten Signalwege und (d) die funktionelle EGF-Empfindlichkeit der Zellen. Anschließend werden humane Primärzellen von wichtigen Geweben, wie Gefäße, Brustdrüse, Prostata und Niere untersucht.
Ergebnisse:
GEKLE, M., R. FREUDINGER, S. MILDENBERGER AND C. SAUVANT. Determination of basolateral Na+/H+-exchange activity in MDCK-cells using a multiwell-multilabel-reader. Anal. Biochem. 269:174-178, 2001.
GEKLE, M., R. FREUDINGER, S. MILDENBERGER, K. SCHENCK, I. MARSCHITZ AND H. SCHRAMEK. Rapid activation of Na+/H+-exchange in MDCK-cells by aldosterone involves MAP-kinases ERK 1/2. Eur. J. Physiol. (Pflügers Arch.) 441:781-786, 2001.
ORLOV, S.N., N.O. DULIN, F. GAGNON, M. GEKLE, J.G. DOUGLAS, J. TREMBLAY, J.H. SCHWARTZ AND P. HAMET. Purinergic modulation of Na+,K+,Cl- cotransport and MAP kinases in collecting ducts is limited to intercalated cells. J. Memb. Biol. 172:225-234, 1999.
GEKLE, M., R. FREUDINGER, S. MILDENBERGER AND S. SILBERNAGL. Rapid actions of aldosterone on cells from renal epithelium: The role of EGF-receptor signaling. Steroids 67:499-504, 2002.
GEKLE, M., R. FREUDINGER, S. MILDENBERGER AND S. SILBERNAGL. Aldosterone interaction with epidermal growth factor receptor signalling in MDCK cells. Am. J. Physiol. 282:F669-679, 2002.
BOURCIER, N., R. GRYGORCZYK, M. GEKLE, Y. BERTHIAUME, AND S. N. ORLOV. Purinergic-induced ion current in monolayers of C7-MDCK cells: role of basolateral and apical ion transporters. J.Membr.Biol. 186: 131-143, 2002.
KRUG, A., C. SCHUSTER, B. GASSNER, R. FREUDINGER, S. MILDENBERGER, J. TROPPMAIR AND M. GEKLE. Human EGF receptor 1 (HER1) expression renders CHO cells sensitive to alternative aldosterone signaling. J. Biol. Chem. 2002 (in press).
Ausstattung:
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