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Drittmittelprojekt

Titel:
Kontrollgene für die Entwicklung der Nieren und des Urogenitalsystems

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Die Entwicklung von Niere (Metanephros) und ableitenden Harnwegen ist zwar komplex reguliert, aber morphologisch gut charakterisiert und zum Teil in vitro experimentell durch Organkultur nachvollziehbar. Damit ergeben sich neue Möglichkeiten zur molekulargenetischen Analyse der zugrundeliegenden Induktions- und Differenzierungsprozesse. Ziel unserer Untersuchungen ist es, neue Gene zu isolieren und zu charakterisieren, die an der frühesten Phase der Nierenentwicklung, der Induktion und Kondensation des metanephrischen Mesenchyms beteiligt sind. Entsprechende Transkripte wurden durch Vergleich von induziertem und nicht induziertem Mesenchym mittels `differential display PCR' identifiziert. Die Sequenzierung ergab neben bekannten Genen auch einige bislang noch nicht bekannte Sequenzen. Diese Gene werden derzeit komplett kloniert und ihre Expression insbesondere durch mRNA in situ Hybridisierung charakterisiert.

Die Analyse der ersten Kandidaten zeigte, daß diese Gene im Lauf der Embryonalentwicklung meist an mehreren Stellen exprimiert werden, die sich durch Mesenchym-Epithel Interaktionen, bzw. Konversion auszeichnen. Das zuerst klonierte sFRP2-Gen (secreted frizzled related protein 2) codiert für ein sekretiertes Protein, das die wnt-frizzled Signalübertragung regulieren kann - eines für die Entwicklung der Niere essentiellen Mechanismus. Auch von anderen Genen der sFRP-Familie konnten wir eine Expression in der Niere, sowie in verschiedenen anderen Geweben zeigen (Leimeister et al., 1998).

Ein weiteres Gen (clik), das bei der Kondensation des Mesenchyms induziert wird, ist Teil einer neu entdeckten Familie von Transkriptionsfaktoren der bHLH (basic helix-loop-helix) Gruppe. Bislang konnten zwei Mitglieder dieser Familie kloniert werden. Von clik ist inzwischen bekannt, daß es neben der Niere auch eine Expression bei der Somitogenese und der Entwicklung von Thymus und Sinnesorganen aufweist.

In Zukunft soll neben der Charakterisierung weiterer Gene aus dem ddPCR-Screening insbesondere die Funktion der neu identifizierten Gene untersucht werden. Neben der biochemischen Analyse wird hierbei vor allem die gezielte Manipulation der Expression in vitro und im Tiermodell eingesetzt werden. Die Aufschlüsselung der Kontrollvorgänge bei der embryonalen Differenzierung wird neue Ansatzpunkte liefern für die Untersuchung der Tumorigenese und der oft spät auftretenden Organfehlfunktionen bei Erwachsenen.

Schlagworte:
    Nierenentwicklung

Laufzeit: von 07.1997 bis 12.2002

Förderinstitution:
DFG ( SFB465 A4 )

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