Titel:
Molekulare Mechanismen der Toxizität und Kanzerogenität des Mykotoxins Ochratoxin A
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Kurzbeschreibung:
Das Mykotoxin Ochratoxin A induziert Nierentumoren in Ratten. Der Mechanismus der kanzerogenen Wirkung ist nicht geklärt, spielt aber für eine Risikoabschätzung eine entscheidende Rolle. Ochratoxin A ist nicht mutagen, bildet keine reaktiven Intermediate und bindet nicht kovalent an DNA. Eine Erklärung für die ungewöhnlich hohe Inzidenz an Nierentumoren in Ratten fehlt, die hohen Tumorinzidenzen und charakteristischen histopathologischen Veränderungen deuten auf einen spezifischen Mechanismus hin. Bereits nach kurzzeitiger Applikation führt Ochratoxin A zu ausgeprägter Karyomegalie sowie einem Anstieg der Mitose- und Apoptoserate in Tubulusepithelzellen der Niere. Auch in vitro induziert Ochratoxin A Apoptose sowie Bildung von Zellen mit abnorm vergrößerten und unregelmäßig geformten Zellkernen, die auf eine fehlerhafte Trennung der Chromosomen während der Mitose und Zytokinese-Block hinweisen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß es in Gegenwart von Ochratoxin A zu Störungen im Aufbau des Spindelapparates kommt. Basierend auf diesen Beobachtungen wird vermutet, daß Ochratoxin A mit der Dynamik der Spindel-Mikrotubuli interferiert und auf diese Weise zu fehlerhafter Zellteilung, genetischer Instabilität und letztendlich Tumorentstehung führt. Im Rahmen des Forschungsvorhabens soll daher durch eine Kombination aus zellfreien Assays und modernen molekular- und zellbiologischen Methoden untersucht werden, ob Ochratoxin A direkt den Auf- bzw. Abbau von Mikrotubuli beeinflußt, oder vielmehr indirekt über Modulation der Expression und Aktivität mitotischer Proteinkinasen (Cdk1, Aurora) zu Störungen der mitotischen Spindel und Trennung der Chromosomen führt. Es wird erwartet, daß die geplanten Arbeiten einen entscheidenden Beitrag zur Aufklärung der Mechanismen der Toxizität und Kanzerogenität von Ochratoxin A leisten.
Schlagworte:
Ochratoxin A
Kanzerogenese
Nephrotoxizität
Nierentumoren
Laufzeit: von 08.2005 bis 07.2007
Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 08.06.2005