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Drittmittelprojekt

Titel:
Mechanismen der Antigenrezeptor-unabhängigen, CD28-vermittelten klonalen Expansion und funktionellen Differenzierung von T-Lymphozyten

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Ruhende T-Lymphozyten werden durch das Zusammenwirken zweier Signale zur Vermehrung stimuliert: Erkennung des Antigens durch den T-Zellrezeptor (TZR), und "Kostimulation" durch ein Zelloberflächenmolekül mit der Bezeichnung CD28, das an Liganden auf den Antigen-präsentierenden Zellen bindet. Experimentell kann dieser Zweisignalmechanismus mit monoklonalen Antikörpern (mAk) in vitro nachgestellt werden, die den TZR bzw. CD28 ligieren. Unerwarteterweise hatten wir vor einigen Jahren eine neue Klasse CD28-spezifischer mAk entdeckt, die auch ohne gleichzeitiges TZR-Signal alle T-Zellen zur Proliferation anregen können. Der Mechanismus dieser "superagonistischen" CD28 Stimulation wurde in diesem Projekt untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass bei CD28-vermittelter T-Zellaktivierung die Signaltransduktionsmaschinerie des TZR zwar in der Tat nicht angeschaltet wird, die Anwesenheit von TZR-Molekülen in der Zelle jedoch notwendig ist. Wir postulieren, dass auch ohne Ligation TZR Komplexe auf niedrigem Niveau konstitutiv feuern und so intrazelluläre Komponenten für die CD28-vermittelte Signaltransduktion zur Verfügung stellen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die nukleäre Translokation einer für die T-Zellaktivierung besonders wichtigen Familie von Transkriptionsfaktoren, der NFkappaB Faktoren, über den PKCtheta Weg verläuft. Weitere Mosaiksteine auf dem Weg zu einem umfassenden Verständnis der CD28 nachgeschalteten Signalkaskade sind die Phosphorylierung von VAV, SLP-76 sowie der Phospholipase Cgamma. Schließlich konnten wir den aus der TZR plus CD28 vermittelten Kostimulation bekannten anti-apoptotischen Effekt der Beteiligung von CD28 auch, und zwar in verstärktem Maße, in der durch CD28 Superagonisten alleine induzierten T-Zellaktivierung beobachten und charakterisieren.

Schlagworte:
    T-Zelle
    CD28
    Signaltransduktion
    Apoptose

Laufzeit: von 07.1999 bis 12.2002

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 16.09.1999

Vorläuferprojekt:
SFB 465, TP B4, 1997-1999

Publikationen: