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Drittmittelprojekt

Titel:
TCR unabhängige CD28 vermittelte Signaltransduktion - Bedeutung für die T-Zellaktivierung und Autoimmunität

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Kurzbeschreibung:
Vor einiger Zeit sind monoklonale Antikörper (mAk) spezifisch für das kostimulatorische Molekül CD28 der Ratte generiert worden, welche die Eigenschaft besitzen, T-Zellen im Gegensatz zu konventionellen anti-CD28 mAk auch ohne T-Zellrezeptorsignal direkt zu stimulieren. Durch Übertragung dieses bereits im Rattensystem etablierten Phänomens der "direkten" T-Zellaktivierung ausschließlich durch superagnistische anti-CD28 mAk auf die Maus sollen die dafür verantwortlichen Signaltransduktionskaskaden innerhalb der T-Zellen untersucht werden. Das Maussystem hat gegenüber dem Rattensystem den Vorteil, dass eine Vielzahl relevanter gentechnisch veränderter Mauslinien zur Verfügung steht (transgene und knock-out Linien), so dass die Beteiligung bestimmter Moleküle und Kaskaden direkt und definitiv abgeklärt werden könnte. Hierbei wird besonderes Augenmerk auf die Beteiligung von Molekülen und Signaltransduktionskaskaden gelegt, deren Bedeutung im Rattensystem auf Grund der fehlenden Reagenzien bisher nur unvollständig geklärt werden konnte (z.B. p56lck und p59fyn, vav, Zytokine und Zytokinrezeptoren, Transkriptionsfaktoren). Zu diesem Zweck wurde eine transgene Maus generiert, die Ratten-CD28 auf der T-Zelloberfläche exprimiert und in der die etablierten superagonistischen mAk in vivo eingesetzt werden können. Es konnten dabei 2 Linien mit unterschiedlicher CD28 Expression etabliert werden, die momentan noch auf den C57B1/6 Hintergrund zurückgekreuzt werden. Des weiteren wurde ein in vitro System etabliert, in dem Ratten CD28 und diverse Mutanten retroviral in 58 Thymoma-Zellen exprimiert werden und mit dessen Hilfe die proximalen Signaltransduktionswege der superagonistischen T-Zellaktivierung und die daran beteiligten Moleküle charakterisiert werden können. Schließlich sind die Arbeiten zur Generierung einer konditionalen CD28 k.o. Maus erfreulich fortgeschritten, mit deren Hilfe Fragestellungen der Bedeutung von CD28 in einem Melanommodell sowie in verschiedenen Autoimmunmodellen bearbeitet werden sollen.

Schlagworte:
    CD28
    Kostimulation
    T-Zellaktivierung
    Signaltransduktion
    Autoimmunität

Laufzeit: von 01.2001 bis 12.2003

Förderinstitution:
Sondermittel Land Bayern ,Genehmigungsdatum: 02.08.2000

Vorläuferprojekt:
Rückkehrstipendium vom IZKF Würzburg (Titel siehe dort)