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Drittmittelprojekt

Titel:
SIV-assoziierte vakuoläre Leukenzephalopathie: Rolle des dopaminergen Systems für die Entwicklung der Neurodegeneration.

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
HIV infiziert das Zentralnervensystem und verursacht bei einer großen Zahl der HIV- Patienten neurologische Ausfallserscheinungen. Dabei kommt dem dopaminergen Systems eine besondere Rolle bei der Pathogenese zu. Im Tiermodell der Infektion von Rhesusaffen mit simianen Immundefizienzviren (SIV) konnten wir zeigen, daß schon früh das neurochemische Gleichgewicht verändert wird. So kommt es schon nach wenigen Wochen zur Reduktion des Gehaltes an Dopamin in unterschiedlichen Gehirnregionen, zu Veränderungen bei den Aminosäuretransmittern und zu einer verringerten Aktivität des Enzyms Cholin-Azetyltransferase (ChAT). Durch Gabe dopaminerger Medikamente wie Selegilin bzw. L-Dopa gelang es uns, das Defizit im Dopaminhaushalt der SIV-infizierten Tiere auszugleichen. Ebenso konnte die ChAT-Aktivität wieder auf Ausgangsniveau gebracht werden. Allerdings brachten genaue histopathologische Untersuchungen zu Tage, daß diese dopaminergen Therapien bei infizierten Tieren auch eine Vakuolisierung der grauen Substanz hervorruft und die intrathekale Virusreplikation erhöht. In weiteren Versuchen, bei denen SIV-infizierte Tiere mit Dopaminagonisten und -Antagonisten behandelt wurden, konnte nachgewiesen werden, daß die beobachteten negativen Auswirkungen eines erhöhten Dopamingehaltes bei SIV-infizierten Tieren nicht durch Dopaminrezeptor-vermittelte Mechanismen hervorgerufen werden. Wahrscheinlich ist dafür eher oxidativer Stress durch Dopamin bzw. seine Abbauprodukte verantwortlich zu machen. So aktiviert Dopamin die Virusreplikation nach unseren Ergebnissen in vitro über eine Veränderung des Redoxzustandes. Aus unseren Resultaten ergeben sich weitreichende Konsequenzen für eine gezielte neuropharmakologische Therapie der HIV-induzierten neurologischen Ausfallserscheinungen.

Schlagworte:
    HIV
    SIV
    Rhesusaffen
    ZNS
    Dopamin
    Mikroglia
    Selegiline

Laufzeit: von 01.1999 bis 12.2001

Förderinstitution:
Bund

Publikationen: