Titel:
Die Rolle der Transkriptionsfaktoren Blimp-1 bei der B-Zelldifferenzierung und Pathogenese des Common variable Immunodeficiency Syndroms
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Die terminale Differenzierung von B-Zellen wird durch den Transkriptionsfaktor Blimp-1/PRDI-BF1 gesteuert. In B-Lymphozyten ist Blimp-1 essentiell für die Induktion der Immunglobulin-Sekretion, führt aber auch zur Apoptose. Hohe Expression des antiapoptotischen bcl-2 Familienmitglieds A1 rettet Plasmazellen vor Apoptose. Wir konnten zeigen, daß Blimp-1 Expression und damit die Sekretion aller Isotypen durch T-Helfersignale wie CD40 Ligation und IL-4 negativ, durch Cytokine wie IL-2 und IL-5 jedoch positiv reguliert wird. Erzwungene verfrühte Blimp-1 Expression führt gleichzeitig mit der terminalen Differenzierung zur Unterdrückung des Immunglobulin-Klassensprungs. Mit Hilfe retroviraler Transduktionssysteme soll eine detaillierte Funktionsanalyse des Blimp-1 Zielgens Mad-4 und des Interaktionspartners IRF-4 in B-Lymphomen der Maus und primären B-Zellkulturen analysiert werden. Gleichzeitig sollen Mauslinien mit veränderter Blimp-1 Expression entwickelt werden.
CVID (Common variable immunodeficiency) ist mit einer Inzidenz von 1:5000 der zweithäufigste angeborene Immundefekt. Ein Teil der CVID Patienten besitzen reife B-Lymphozyten, die nicht in der Lage sind, zu Plasmazellen zu differenzieren. Die Defekte können entweder alle Isotypen oder nur selektiv einzelne Immunglobulinklassen betreffen. Es ist anzunehmen, daß es unterschiedliche molekulare Ursachen für das komplexe Krankheitsbild von CVID gibt; eine Fehlsteuerung der Expression von Blimp-1 bei einem Teil der Patienten ist angesichts der zentralen Bedeutung von Blimp-1 jedoch eine offensichtliche Möglichkeit, die in diesem Projekt untersucht werden soll.
Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2004
Förderinstitution:
Sondermittel Land Bayern
Bund