Forschungsschwerpunkt: |
C 3-Professur für Molekulare Immunologie
Versbacher Strasse 7, 97078 Würzburg Mail: holger.reichardt@mail.uni-wuerzburg.de Url: http://www.uni-wuerzburg.de/virologie |
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Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Glukokortikoide werden in der Nebennierenrinde synthetisiert und stehen unter der Kontrolle des hypothalamisch-hypophysären Systems. Aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften können Glukokortikoide die Zellmembran passieren und im Zytoplasma an den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) binden. Anschließend kommt es zur Translokation des Hormon-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern und zur Regulation responsiver Gene. Der GR bindet hierzu entweder an spezifische DNA-Elemente und aktiviert dadurch die Genexpression oder er moduliert die Genaktivität durch Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren wie AP-1 oder NF-kB. Darüberhinaus werden auch Wechselwirkungen mit zytosolischen Proteinen sowie Membraneffekte des GR diskutiert. Die physiologischen Wirkungen von Glukokortikoiden sind vielseitig und reichen vom Energiestoffwechsel über die Stress-Antwort und das Verhalten bis zur Regulation des Immunsystems. Große Bedeutung haben Glukokortikoide insbesondere für die Kontrolle der angeborenen und erworbenen Immunität. Einerseits verhindern sie eine überschießende Immunantwort und deren schädliche Folgen für den Organismus. Andererseits macht man sich die immunsuppressive und anti-inflammatorische Wirkung von Glukokortikoiden bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen zunutze. Die Wirkung der Glukokortikoide entfaltet sich in verschiedenen an der Immunantwort beteiligten Zelltypen wie Makrophagen, Lymphozyten und dendritischen Zellen. Die Folge ist die Repression von Zytokinen, die verminderte Synthese von MHC II sowie eine Verschiebung der Immunantwort zugunsten des TH2-Typs. Desweiteren besitzen Glukokortikoide die Fähigkeit zur Induktion von Lympholyse. Bereits nach wenigen Stunden zeigen unreife Thymozyten Zeichen von Apoptose, nach wenigen Tagen kommt es zur Reduktion des Gewichtes von Thymus, Milz und Lymphknoten. Während man diese Eigenschaft therapeutisch bei der Therapie von Leukämien ausnutzt, gibt es zahlreiche Hinweise, dass ihre physiologische Rolle in der Modulation der Thymozyten-Selektion liegt. Ziel unserer Arbeiten ist das bessere Verständnis der Wirkung von Glukokortikoiden im Immunsystem. Schwerpunkte liegen dabei (1) auf dem Mechanismus der Thymozyten-Apoptose, (2) ihrer Rolle in der positiven und negativen Selektion der T-Lymphozyten (3) und der Regulation der angeborenen Immunität. Diese Arbeiten bauen auf früheren Erkenntnissen zum molekularen Mechanismus des Glukokortikoid-Rezeptors auf und führen diese mit speziellem Focus auf das Immunsystem fort.
Ergebnisse:
Reichardt, H.M., Kaestner, K.H., Tuckermann, J., Kretz, O., Wessely, O.,
Bock, R., Gass, P., Schmid, W., Herrlich, P., Angel, P., and Schütz, G. (1998). DNA binding of the glucocorticoid receptor is not essential for survival.
Cell 93, 531-541.
Reichardt, H.M., Umland, T., Bauer, A., Kretz, O., and Schütz, G. (2000). Mice with an increased glucocorticoid receptor gene dosage show enhanced resistance to stress and endotoxic shock. Molecular and Cellular Biology 20, 9009-9017.
Reichardt, H.M., Tuckermann, J.P., Göttlicher, M., Vujic, M., Weih, F., Angel, P., Herrlich, P., and Schütz, G. (2001). Repression of inflammatory responses in the absence of DNA-binding by the glucocorticoid receptor. EMBO Journal
20, 7168-7173.
Grose, R., Werner, S., Kessler, D., Tuckermann, J., Huggel, K., Durka, S., Reichardt, H.M., and Werner, S. (2002). A role for endogenous glucocorticoids in wound repair. EMBO Reports 3, 575-582.
Reichardt, H.M., and Schütz, G. (1998). Glucocorticoid signalling - multiple variations of a common theme. Molecular and Cellular Endocrinology 146, 1-6.
Kellendonk, C., Tronche, F., Reichardt, H.M., Bauer, A., Greiner, E., Schmid, W., and Schütz, G. (2002). Analysis of glucocorticoid receptor function in the mouse by gene targeting. Ernst Schering Research Foundation Workshop 40, 305-318.
Ausstattung:
siehe Lehrstuhl für Immunologie