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Drittmittelprojekt

Titel:
Untersuchungen zur molekularen Pathologie der Sorsby Fundusdystrophie (Förderung 2)

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Die Sorsby Fundusdystrophie (SFD) ist eine seltene, autosomal dominante Erkrankung der Netzhaut, die durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3) verursacht wird. Obwohl die Funktion des TIMP3 als Inhibitor der Matrix-Metalloproteinasen am besten untersucht ist, erstrecken sich die Aktivitäten dieses Moleküls auch auf Bereiche wie Proliferation und Differenzierung, Zellkommunikation und Apoptose.

Insgesamt wurden bisher 7 Mutationen in SFD Patienten beschrieben, die alle einen überzähligen Cysteinrest in die COOH-terminale Domäne des maturen TIMP3 Proteins einführen. Der pathologische Mechanismus dieser Mutationen ist unbekannt. Aufgrund des spezifischen Mutationsspektrums und des dominanten Vererbungsmodus gehen wir in unserer Arbeitshypothese jedoch davon aus, daß es sich hierbei um sogenannte gain of function Mutationen handelt. Damit stellt sich die Frage, welchen Funktionsgewinn das mutante TIMP3 Protein in den okulären Geweben erfährt und an welcher Stelle im zellulären oder extrazellulären Kontext sich dieser Funktionsgewinn pathologisch auswirkt.

Um den molekularen Pathomechanismus der SFD aufzuklären, wurden in der bisherigen Förderperiode wesentliche Vorarbeiten geleistet. Von besonderer Wichtigkeit ist hierbei die Generierung eines spezifischen anti-TIMP3 Antikörpers, der sowohl menschliches wie auch murines TIMP3 detektiert. Darüberhinaus haben wir ein knock-in Mausmodell erzeugt, das eine bei SFD Patienten gefundene äquivalente Mutation trägt. Sowohl dieses Tiermodell als auch davon abgeleitete murine Zellinien bilden eine wesentliche Grundlage für weiterführende Experimente, die neue Einblicke in funktionelle Aspekte von normalem und mutantem TIMP3 liefern sollen. Darüberhinaus haben wir eine Reihe von Säugerzellinien etabliert, die stabil verschiedene mutante Formen des TIMP3 exprimieren und damit detaillierten proteinbiochemischen Untersuchungen zugänglich sind.

Die Aufklärung der Netzhaut-spezifischen Funktionen von TIMP3 sowie der molekularen Pathologie der TIMP3 Mutationen könnte über das Verständnis der SFD Ätiologie hinaus Bedeutung erlangen. Diese Feststellung begründet sich nicht zuletzt darauf, daß TIMP3 und die Metalloproteinasen direkt oder indirekt eine wichtige Rolle bei verschiedenen hereditären retinalen Dystrophien zu spielen scheinen. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß eine gestörte Integrität der extrazellulären Matrix auch der genetisch komplexen altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) zugrunde liegt. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, daß das Wissen um die zellulären Funktionen und Dysfunktionen von TIMP3 in neue Behandlungskonzepte Eingang finden und somit zu neuartigen Therapien besonders für die prävalente AMD führen könnte.

Schlagworte:
    Sorsby Fundusdystrophie
    Altersabhängige Makuladegeneration

Laufzeit: von 12.1999 bis 12.2000

Förderinstitution:
Sonstige Stiftung ( Ernst und Berta Grimmke-Stiftung ) ,Genehmigungsdatum: 19.11.1999

Vorläuferprojekt:
EBGS 1999 DE

Publikationen:

Links:
Publikation 33
Publikation 37
Publikation 51
Publikation 56
Publikation 65