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Forschungsschwerpunkt:  

 Lehrstuhl für Chirurgie
Oberdürrbacher Str. 6, 97080 Würzburg
Mail: ulrichs@chirurgie.uni-wuerzburg.de
Url: http://www-i.klinik.uni-wuerzburg.de/chirurgie

Wissenschaftliche Mitglieder:

   Professoren:

   Privatdozenten:

   Wissenschaftliche Mitarbeiter:

   Sonstige beteiligte Personen und Organisationen:

Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Experimentelle Transplantationsimmunologie (ETI)


  1. Therapie des Insulin-abhängigen Diabetes mit xenogenen, verkapselten Inseltransplantaten (BARP+)
  2. Toleranzmechanismen nach orthotoper Lebertransplantation in der Ratte: Funktionelle und molekularbiologische Charakterisierung intrahepatischer CD4+ T Lymphozyten (IZKF D1) 

  3. Die Bedeutung der indirekten Allo-Erkennung für die Abstoßung des Dünndarmtransplantates: Analyse MHC-reaktiver T-Zellklone und Strategien zur Toleranzinduktion mit Spender-spezifischen MHC-Klasse-II-Peptiden (IZKF D2) 

  4. Kombinierte Leber/Dünndarm-Transplantation in der Ratte: Die Rolle der Apoptose für die Toleranzinduktion

  5. Bedeutung b7 Integrin-vermittelter Adhäsionsprozesse bei der akuten Abstoßung allogener Dünndarmtransplantate

  6. Untersuchungen zur zellulären Abstoßung xenogener Herztransplantate



    Hausinterne Kooperationen:



  7. Immunstatus septischer Patienten: Bestimmung des Immunstatus septischer Patienten mittels Durchflusszytometrie, HLA-DR-Expression von Monozyten (Prof. Reith)


  8. Immunstatus von Patienten nach Behandlung mit anti-Magenkarzinomantikörper SC-1 (Prof. Vollmers, Pathologisches Institut)

  9. Klinisch-experimentelle Onkologie: Molekularbiologischer und zytologischer Nachweis disseminierender Tumorzellen im peripheren Blut und Knochenmark; Etablierung von Tumorlinien (PD Dr. med. B. Illert)

  10. Experimentelle Nebenschildrüsentransplantation: Entwicklung von Strategien zur Beeinflussung der Immunantwort auf allogene Nebenschilddrüsentransplantate, Analysen zur Immunogenität von Nebenschilddrüsengewebe (Prof. Timmermann, Dr. Timm)

Ergebnisse:



  1. Porzine Langerhans-Inseln können mit guter Ausbeute und hoher Viabilität routinemäßig aus Schlachthauspankreata isoliert werden. Die Verkapselung der Inseln mit Barium-Alginat wurde etabliert. Diabetische Ratten können bis 200 Tage mit diesen verkapselten, porzinen Inseln überleben. Die Ratten haben über den gesamten Zeitraum einen normalen Blutzuckerspiegel (sind also nicht mehr diabetisch) und erhalten keinerlei Immunsuppression! Tests zur in vitro Analyse der Biokompatibilität der Alginate wurden entwickelt.


  2. Regulatorische T-Lymphozyten gelten als aussichtsreiche Vermittler der peripheren Toleranz. Wir sind der Frage nachgegangen, ob eine begrenzte Allo-Immunantwort die Bildung von Regulatorzellen antigenspezifisch induziert. Unsere Untersuchungen, die im Lebertransplantat im Tiermodell Ratte durchgeführt werden, zeigen, dass die Phase der Toleranz mit der Präsenz einer intrahepatischen T-Zellpopulation mit dem Phänotyp CD4+ CD45RCneg korreliert. Diese Zellen bilden auf einen Antigenstimulus hin das Th2 Cytokin IL-13. T-Lymphozyten mit dem gleichen Phänotyp in der Milz sind hierzu nicht in der Lage. Gegenwärtig wird die intrahepatische Wirkung von IL-13 untersucht, um die Frage zu klären, ob IL-13 als Marker zur Identifizierung intrahepatischer Regulatorzellen geeignet ist, der möglicherweise mit der Phase stabiler Toleranz korreliert.




  3. Das in zahlreichen Experimentalmodellen für Autoimmunerkrankungen erfolgreiche Konzept der antigenspezifischen Immuntherapie mit Peptidvarianten oder altered peptide ligands (APL) soll auf die Transplantation übertragen werden. Das Ziel ist, mit den aus immundominanten MHC-Peptidantigenen hergestellten APL Aktivierung und Proliferation der die Transplantatabstoßung vermittelten T-Lymphozyten zu hemmen. Vorstellbar ist auch, diese Zellen so zu modulieren, dass sie möglicherweise regulatorisch wirksam werden. Wir konnten durch "Modelling" eine Variante herstellen, die die Alloimmunantwort sowohl in vitro als auch in vivo antigenspezifisch hemmt. Zur Zeit wird ein Therapieprotokoll für diese Variante im Tiermodell etabliert.




  4. In einer bestimmten Rattenstammkombination (Brown Norway - Lewis) werden kombinierte Leber/Dünndarmtransplantate nach einer kurzfristigen akuten Abstossungsreaktion toleriert. Das Phänomen der Apoptose spielt dabei sowohl bei der Abstossung als auch bei der Toleranzentwicklung eine wesentliche Rolle. Die Anzahl aktivierter T-Lymphozyten korreliert mit der Rate apoptotischer parenchymatöser Zellen im Transplantat. Die spontane Inaktivierung der T-Zellen hat deren Apoptose und letztendlich die Entwicklung Spender-spezifischer Toleranz zur Folge. Dieses Phänomen scheint eine spezifische Eigenschaft des Lebertransplantates zu sein.




  5. b7 Integrine (a4b7, aEb7) gehören zur Familie der Adhäsionsmoleküle und vermittelt das sog. "homing" und die Retention von Lymphozyten in lymphatischen Kompartimenten des Gastrointestinaltraktes. Unter Ausnutzung des mikrochirurgischen Modells der heterotopen Dünndarmtransplantation an der Maus konnte gezeigt werden, dass es zu einer Aktivierung von a4b7 Integrin vor allem auf CD8+ Lymphozyten des Empfängers kommt. Ferner zeigte sich, dass eine Blockade der b7 Untereinheit mittels eines monoklonalen Antikörpers die Infiltration des Transplantes durch Empfängerlymphozyten vermindert und die Entstehung einer Abstoßungsreaktion verzögert (Transplantation 74:1327 (2002)). b7 Integrine stellen somit einen möglichen Angriffspunkt für eine immunsuppressive Therapie nach klinischer Dünndarmtransplantation dar.





  6. Bei der xenogenen Transplantation werden Organe zwischen verschiedenen Spezies übertragen. Sie stellt einen möglichen Ansatz zur Überwindung der dramatisch zunehmenden Organknappheit dar. Die Immunantwort nach xenogener Transplantation scheint sich von der allogenen (Übertragung von Organen zwischen genetisch differenten Individuen innerhalb einer Spezies) Transplantation zu unterscheiden. Speziell über die Stärke der zell-vermittelten Abstoßung liegen unterschiedliche Erkenntnisse hauptsächlich aus in vitro Studien vor. Wir verglichen die Lymphozytenproliferation nach allogener und xenogener Herztransplantation in einem konkordanten Modell (Ratte auf Maus) in vivo. Es zeigte sich, dass es nach xenogener Transplantation zu einer früheren und signifikant erhöhten Proliferationsrate von CD19+ (B-Lymphozyten) und CD4+ Zellen (T-Lymphozyten) kommt. Somit liegt nahe, dass die zelluläre Immunantwort ähnlich wie die humorale im xenogenen Transplantationsmodell stärker ausgeprägt zu sein scheint.





    Hausinterne Kooperationen:




  7. Eine Methode zur quantitativen Bestimmung der HLA-DR Expression auf Monozyten wurde entwickelt. Die Abnahme der HLA-DR Expression auf Monozyten ist ein verlässlicher Indikator für SIRS/Sepsis.




  8. Es konnten keine signifikanten Unterschied zu einer Kontrollgruppe (Patienten nach Magenoperationen ohne Antikörperbehandlung) festgestellt werden. Aus immunologischer Sicht scheint der Antikörper gut verträglich.




  9. Klinische Studie an zur Zeit über 250 Patienten mit gastrointestinalem Karzinom zum Nachweis der minimalen residualen Tumorerkrankung (MRD) im peripheren Blut und Knochenmark. Dabei wurde in über 50% der Patienten eine MRD durch CK-20 RT-PCR nachgewiesen. Die prognostische Relevanz des MRD-Nachweises wird zur Zeit untersucht. Parallel dazu wurde erfolgreich ein Tiermodell zur MRD-Induktion etabliert. An diesem Modell werden zur Zeit adjuvante Maßnahmen zur Therapie der MRD überprüft.




  10. Nach Etablierung eines Kleintiermodels zur Nebenschilddrüsentransplantation wurden hiermit zunächst basisimmunologische Fragestellungen, wie Art und Zeitpunkt der Abstoßungsreaktion, Einfluß der Histokompatibilitätsantigene auf den Abstoßungszeitpunkt und die optimale Gewebemenge für eine ausreichende Transplantatfunktion bearbeitet. Derzeit werden zwei prinzipielle Therapieansätze zur Beeinflussung der Transplantatabstoßung verfolgt: 1. Einsatz einer zeitlich limitierten postoperativen Immunsuppression mit modernen Therapeutika; 2. Immunprotektion des Spendergewebes durch Ummantelung mit biokompatiblen Alginat-Kapseln

Auszeichnungen und Preise:

Dr. med. Ingo Klein: Posterpreis der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), Bochum, 20. - 22. November 2008


cand. med. Kay-Renke Schmidt: Preis für den besten Abstract der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), Mainz 2007


Dr. med. Ingo Klein: Einladung zu der 57. Tagung der Nobelpreisträger, Lindau 1. - 6. Juli 2007


Prof. Dr. rer. nat. Karin Ulrichs: Erich-Lexer-Preis der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, München, May 1st, 2007


Frau Anja Matuschek (MSc): Posterpreis der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), 15. Jahrestagung der Deutschen Transplantationsgesellschaft, München, Oct. 2006


cand. med. Artur Medwedowsky: Posterpreis des 6. Würzburger Promomed Kongresses, 2004


                                             Posterpreis des IZKF Workshops "Regenerative Medizin", Meissen, 2005


 


cand. med. Michael Ulbrich: Reisestipendium der GlaxoSmithKline Stiftung, 2004


                                      Posterpreis des 6. Würzburger Promomed Kongresses, 2004


 


Herrn J. Kauczok: Promotionspreis der Firma Biotest, 2003


Herrn P. Schmitz: Reisestipendium der GlaxoSmithKline Stiftung, Vereinigte Stipendien- und Preisstiftung der Universität Würzburg, 2002


Herrn S. Kottenmeier: Einladung zur Akademie für Transplantations Immunologie 6. - 7.12.2002, Charitè, Berlin


Prof. Dr. med. D. Meyer: Johann-Nepomuk-von-Nußbaum-Preis, Wissenschaftspreis der Vereinigung Bayerischer Chirurgen, 2001


Dr. rer. nat. Christoph Otto: Preisträger der Dr.-Joseph-Schneider, Theresia Stiftung, 2001


Dr. med. Hanno Hoppe: Preisträger der Promotionsförderstiftung der Medizinischen Fakultät Würzburg, 2001


Frau M. Lenhard: Posterpreis der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), 2001


Frau A. Rohde: Posterpreis der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG), 1999

Ausstattung:

3 Labore für Zellkultur und Histologie, 1 Labor zur Inselisolierung, 1 Labor für Molekularbiologie (Gentechnik Sicherheitsstufe S1), 1 Großtier OP, 1 OP für Kleintiere (Ratten, Mäuse) jeweils mit entsprechender moderner Grundausstattung (Zentrifugen, Werkbänke, Mikroskope etc).



Spezielle Geräte: Durchflußzytometer, ELISA Reader, digitale Geldokumentation, Fluoreszenzmikroskop, Zellprozessor, Kryotom, Multilabel Reader