Titel:
Onkogen-Kooperation von Ras und YB-1 beim multiplen Myelom
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Neben genetischen Aberrationen spielt das Mikromilieu des Knochenmarks (Microenvironment) eine zentrale Rolle sowohl für die Pathophysiologie als auch für das maligne Wachstum des multiplen Myeloms. So können beispielsweise Knochenmarkstromazellen unterschiedliche Signalkaskaden in Myelomzellen aktivieren, die die maligne Zelle vor Apoptose schützen und den Zellzyklus stimulieren. In eigenen Vorarbeiten konnten mehrere Signalwege charakterisiert werden, die sowohl durch das Microenvironment als auch durch onkogene Mutationen aktiviert werden, wie beispielsweise die Ras-abhängigen Wege MEK/MAPK und PI3K/Akt. Dennoch hat die Blockade dieser Signalwege in der Regel keine oder nur geringe Effekte auf das Wachstum von Myelomzellen. Es ist daher davon auszugehen, dass eine Aktivierung von Ras beim multiplen Myelom zur Ausprägung des malignen Phänotyps nicht ausreicht und daher mit weiteren Onkogenen kooperiert. Ein interessanter Kandidat, mit dem Ras hinsichtlich des malignen Wachstums kooperieren könnte, ist das Cold Shock Domain Protein YB-1. So wurde in anderen Zellsystemen beschrieben, dass Akt an der Regulation der Expression und Aktivierung von YB-1 beteiligt sein kann. Desweiteren kann YB-1 in bestimmten Zellsystemen mit p53 interagieren und so p53-vermittelte Apoptose inhibieren. Ob und wie Ras und YB-1 beim multiplen Myelom kooperieren, ist jedoch noch völlig ungeklärt. Entsprechend ist auch unklar, welche Bedeutung YB-1 für das maligne Wachstum des multiplen Myeloms hat. Da in eigenen Vorarbeiten in Myelomzellen im Vergleich zu normalen Plasmazellen eine Überexpression von YB-1 gefunden wurde, ist anzunehmen, dass dieses Onkogen eine zentrale Rolle in der Pathogenese des Myeloms spielt. Daher soll in verschiedenen präklinischen humanen Myelom-Modellen die Bedeutung der Ras/YB-1-Kooperation für Tumorwachstum und Therapieresistenz untersucht werden. Auf diese Weise sollen geeignete therapeutische Zielstrukturen identifiziert werden
Schlagworte:
Ras
Signaltransduktion
YB-1
Laufzeit: von 09.2006 bis 06.2008
Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 01.08.2006