Titel:
Die Rolle der Transkriptionsfaktoren Blimp-1/PRDI-BF1 und Pax-5 bei der B-Zell-Differenzierung und Pathogenese des Common Variable Immunodeficiency Syndroms
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
Kurzbeschreibung:
Patienten mit Common Variable Immunodeficiency (CVID) stellen die größte Gruppe unter den primäre Antikörpermangelsyndromen der Kindheit und des frühen Erwachsenenalters dar. Im Gegensatz zu der sehr seltenen X-chromosomal vererbten Hypogammaglobulinämie sind bei der Mehrzahl dieser Patienten phänotypisch reife B-Zellen im venösen Blut vorhanden: Die Umwandlung dieser Zellen in Immunglobulin (Ig)-sezernierende Plasmazellen ist jedoch gestört. Die Ursache der Differenzierungssstörung ist nicht bekannt.
Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Funktion der beiden Transkriptionsfaktoren Pax-5 und Blimp-1 in der späten B-Zelldifferenzierung zu untersuchen. Dazu sind zunächst umfangreiche Voruntersuchungen an B-Zellen von gesunden Probanden erforderlich. Es ist geplant, durch retrovirale Vektoren die Expression von Blimp-1 und Pax-5 in primären B-Zellen von Mensch und Maus zu steigern bzw. zu unterdrücken und die Auswirkungen dieser Manipulation auf die Differenzierung zu untersuchen. Parallel wird die Expression der beiden Transkriptionsfaktoren in Zellen von CVID-Patienten mit Defekten in der B-Zelldifferenzierung untersucht. Defekte bei der in vitro induzierten Ig-Synthese sollen durch Einbringung/Unterdrückung der Gene korrigiert werden. Ferner ist geplant, die Zielgene von Blimp-1 und Pax-5 nach Einbringung der Gene einzeln und in Kombination durch Analyse von ATLAS Expressionslibraries und Etablierung von Subtraktionslibraries zu idenfizifieren.
Analoge Viruskonstrukte werden auch im Maussystem eingesetzt, um die Steuerung der späten B-Zelldifferenzierung durch Blimp-1 und Pax-5 zu analysieren. Da die retroviralen Vektoren den Gentransfer in primäre B-Zelllen gestatten, sollen die durch die eingebrachten Konstrukte in ihrer Blimp-1-/Pax-5-Expression veränderten B-Zellen nach Transfer in vivo hinsichtlich Klassenswitch, Plasmazelldifferenzierung und Gedächtniszellbildung untersucht werden. Ziel ist es, ein Modell zu erarbeiten, das typische Merkmale der CVID-Erkrankungen beim Menschen aufweist.
Schlagworte:
Common Variable Immunodeficiency
B-Zell-Differenzierung
Transcriptionsfaktoren
Blimp-1/PRDI-BF1
Pax-5
Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2002
Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium ,Genehmigungsdatum: 28.04.1999
Bund
Publikationen: