Titel:
Zirkulation von T Zellen unter Therapie
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Kurzbeschreibung:
Eine effiziente zelluläre Immunantwort gegen disseminierte Tumore basiert auf der Fähigkeit spezifischer T-Zellen ? im Sinne einer Immunsurveillance ? durch den Körper zu zirkulieren. Überraschenderweise konnte in murinen Tumor Modellen eine solche Rezirkulation von T-Zellklonen nur nach einer Behandlung mit Interleukin 2 (IL2) festgestellt werden. In der durchgeführten Studie wurde überprüft, ob dies auch für den Menschen zutrifft.
42 Metastasen (39 subkutane/kutane Metastasen; 3 Lymphknoten Filiae) von 8 Melanompatienten (Stadium IV), die zytostatische und/oder immunmodulatorische Therapien erhalten hatten, wurden hinsichtlich TCR Repertoire der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) analysiert. Die Patienten wurden aufgrund der Relation der Entnahmezeitpunkte der Metastasen zur Applikation von IL2 stratifiziert: (i) vor und nach IL2-Behandlung, (ii) während der IL2-Therapie oder (iii) vor jeglicher IL2-Applikation. Die klonotypische und vergleichende Charakterisierung der TIL erfolgte mittels RT-PCR/DGGE, die Quantifizierung des TCR Repertoires mittels real time PCR.
Die klonotypischen Kartierung der TIL ergab für fast alle Metastasen ein oligoklonales Erscheinungsbild; die Ausnahmen stellten erwartungsgemäß Lymphknotenmetastasen mit einem polyklonalen Erscheinungsbild dar. Dabei rangierte die Anzahl der T-Zellklone von 2 bis 45, der Durchschnitt lag bei 14,5 T-Zellklonen. Um das Vorkommen identischer T-Zellklone in mehreren Metastasen desselben Patienten zu untersuchen, wurden die Proben einer vergleichenden klonotypischen Charakterisierung unterzogen. Diese Analyse ergab, daß in allen Patienten mindestens ein identischer T-Zellklon in mehreren Metastasen vorhanden war. Unsere Ergebnisse können also nicht belegen, daß IL2-basierte Therapien im Menschen eine gesteigerte Rezirkulation von T-Zellklonen bewirken. Zwar war in Mausmodellen beobachtet worden, daß nur nach IL2 Gabe identische T-Zellklone in multiplen Metastasen detektierbar waren (thor Straten P et al. 1998; Moerch U et al. 2000), doch bei den von uns untersuchten Patienten fanden sich identische T-Zellklone in mehreren Metastasen, ohne daß wir einen signifikanten Unterschied in den unterschiedlich behandelten Patienten sahen.
Um jedoch einen Vergleich zwischen Immunotherapie im generellen und Chemotherapie zu erhalten, wurden die Patienten aufgrund ihrer erhaltenen Therapie unterteilt. Identische T Zellklone sind sowohl in Patienten die Immuntherapie erhalten haben als auch in Patienten mit Chemotherapie nachzuweisen. Der Ausmaß ist in beiden Therapiegruppen ähnlich. Außerdem konnten wir in einigen Fällen identische T Zell Klone nachweisen, die schon in Metastasen aufgetreten waren, als der Patient noch keinerlei Therapie erfuhr. Die T Zellantwort gegen Melanoma scheint also im Menschen weniger stark lokalisiert zu sein als ursprünglich angenommen.
Schlagworte:
Melanom
T Zelle
Therapie
Laufzeit: von 08.2000 bis 07.2002
Förderinstitution:
Sonstige Stiftung ( Wilhelm Sander )