Forschungsschwerpunkt: |
Lehrstuhl für Haut- und Geschlechtskrankheiten
Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Wuerzburg Mail: leverkus_m@klinik.uni-wuerzburg.de Url: http://www.hautklinik.uni-wuerzburg.de |
Wissenschaftliche Mitglieder:
Privatdozenten:
Wissenschaftliche Mitarbeiter:
Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Molekulare Mechanismen der Apoptoseregulation von Kerationzyten und Dendritischen Zellen
Ergebnisse:
Wir beschäftigen uns seit mehreren Jahren mit Apoptosevorgängen der Haut, insbesondere der Regulation der Apoptose durch Liganden der TNF-Familie (Leverkus et al., 1997; Leverkus et al., 1998; Leverkus et al., 2000). Wir haben die Apoptose-Resistenz gegenüber Todesliganden (am Beispiel von TRAIL) in verschiedenen zellulären Systemen primärer Zellen untersucht und gezeigt, dass diese Resistenz nicht auf Ebene der Rezeptorexpression, sondern vor allem intrazellulär reguliert wird (Leverkus et al. 2000; Leverkus et al. 2000). Weitere Studien zeigten, dass Pancaspase-Inhibitoren verschiedene intrazelluläre Apoptose-Signalwege (Zytochrom C Freisetzung, Verlust des mitochondrialen Transmembran-Potentials) nach Todesliganden, nicht jedoch nach UVB Bestrahlung inhibieren können und dass sich hier Unterschiede zwischen humanen und murinen Zellen zeigen (McLellan et al., 2000a; Mengling et al., 2001; McLellan et al., 2000b). Diese Befunde zeigen klar, dass zelltypspezifisch wichtige Signalwege der Apoptose differentiell reguliert sind.
Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf den Mechanismen des Zelltodes Dendritischer Zellen, besonders im Hinblick auf die Bedeutung der Elimination dendritischer Zellen im Lymphknoten. In vielen Zellsystemen ist die Stimulation von sog. Todesrezeptoren ein effizienter Mechanismus der Auslösung von Apoptose. Tatsächlich exprimieren sowohl unreife als auch reife humane DZ den CD95 (Fas) sowie verschiedene TRAIL-Rezeptoren, jedoch sterben nur unreife DZ nach Stimulation dieser Rezeptoren. Als eine mögliche Ursache für die Resistenz der reifen DZ konnten wir die Aufregulierung des zellulären Caspaseinhibitors c-FLIP im Laufe der Reifung nachweisen (Leverkus et al. 2000 b). Auf der Suche nach Mechanismen, die Zelltod in reifen DZ auslösen, stießen wir auf über das MHC-Klasse II-Molekül ausgelöste Signale, die in reifen DZ eine rapide Form von Apoptose auslösen (McLellan 2000 a; McLellan 2000 b). Die intrazellulären Signalkaskaden sowohl der MHC-Klasse II-vermittelten Apoptose als auch deren Inhibition durch CD40-Stimulation sind weitgehend unbekannt, allerdings konnten wir eine rapide Aktivierung mitochondrialer Signalwege der Apoptose nachweisen. Das kontrollierte Intervall des Überlebens der DZ im Lymphknoten ist daher möglicherweise das Resultat der Integration verschiedener Signale zwischen DZ und T-Zelle, die sowohl proapoptotischer (MHC Klasse II) als auch antiapoptotischer (CD40) Natur sind.