Forschungsschwerpunkt: |
Lehrstuhl für Organische Chemie I
Am Hubland, D-97074 Würzburg Mail: bringman@chemie.uni-wuerzburg.de Url: http://www-organik.chemie.uni-wuerzburg.de |
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Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Chemisch reaktive Verbindungen (u.a. beta-Carboline, Cyanide, Isochinoline, Schwermetalle, Pestizide), mit denen der Mensch z.B. infolge von Umwelteinflüssen, Drogenmißbrauch oder auch nur durch Medikamenteneinnahme in Berührung kommt, stehen in Verdacht, neurodegenerative Vorgänge auszulösen, die zur Entstehung der Parkinson'schen Erkrankung führen können. Unser Interesse gilt hier insbesondere 'TaClo', einem Tetrahydro-beta-carbolin, das aus dem körpereigenen Tryptamin ('Ta') und dem Medikament Chloral ('Clo') entsteht. Immer wenn Menschen mit diesem hochchlorierten unnatürlichen Aldehyd in Berührung kommen, z.B. bei Einnahme des Schlafmittels Chloralhydrat oder am Arbeitsplatz beim Umgang mit dem Lösungsmittel Trichlorethylen, bei dessen Verstoffwechselung ebenfalls Chloral auftritt, kann 'TaClo' endogen aus seinen Vorstufen gebildet werden. Bei 'TaClo' könnte es sich um einen der 'natürlichen' Auslöser neurodegenerativer Prozesse beim Menschen handeln, denn diese Verbindung verursacht im Tierversuch eine langsam fortschreitende Schädigung dopaminerger Neuronen vergleichbar einer Parkinson-Symptomatik. TaClo induziert außerdem eine starke Inhibierung von Komplex I und II der mitochondrialen Atmungskette und ist in der Lage, die DNA zu schädigen. Unsere jüngsten Arbeiten belegen die Brisanz unserer Vermutung, dass es sich bei TaClo um ein endogen auftretendes Toxin handeln könnte, denn wir konnten 'TaClo' tatsächlich im Blut von Patienten, die mit dem Hypnotikum Chloralhydrat behandelt worden waren, nachweisen.
Ergebnisse:
Für die Ergebnisse dieses Forschungsschwerpunktes siehe folgende Publikationen: [1] G. Bringmann, R. God, S. Fähr, D. Feineis, K. Fornadi, F. Fornadi; Identification of the Dopaminergic Neurotoxin 1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline in Human Blood after Intake of the Hypnotic Chloral Hydrate. Anal. Biochem. 1999, 270, 167-175. - [2] B. Janetzky, G. Hille, M. Abdel-mohsen, R. God, W.-D. Rausch, G. Bringmann, H. Reichmann; Effect of Highly Halogenated beta-Carbolines on Dopaminergic Cells in Culture and on Mitochondrial Respiration. Drug Dev. Res. 1999, 46, 51-56. - [3] G. Bringmann, D. Feineis, R. Brückner, E.-M. Peters, K. Peters; 2-Hexanoyl-1-tribrommethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline: Crystal Structure Analysis of a Potent Inhibitor of Complex I of Mitochondrial Respiration. Z. Naturforsch. 2000, 55b, 94-99. - [4] G. Bringmann, D. Feineis, R. Brückner, M. Blank, K. Peters, E.-M. Peters, H. Reichmann, B. Janetzky, C. Grote, H.-W. Clement, W. Wesemann; Bromal-Derived Tetrahydro-beta-carbolines as Neurotoxic Agents: Chemistry, Impairment of the Dopamine Metabolism, and Inhibitory Effects on Mitochondrial Respiration. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1467-1478. - [5] G. Bringmann, R. Brückner, M. Münchbach, D. Feineis, R. God, W. Wesemann, C. Grote, M. Herderich, S. Diem, K.-P. Lesch, R. Mössner, A. Storch; 'TaClo', a Chloral-Derived Mammalian Alkaloid with Neurotoxic Properties. In: Neurotoxic Factors in Parkinson's Disease and Related Disorders (Eds.: A. Storch, M.A. Collins), Kluwer Press Plenum Publishing Corporation, New York, 2000, pp. 145-150. - [6] G. Bringmann, R. Brückner, R. Mössner, D. Feineis, A. Heils, K.-P. Lesch; Effect of 1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline (TaClo) on Human Serotonergic Cells. Neurochem. Res. 2000, 25, 837-843. - [7] G. Bringmann, D. Feineis, R. God, R. Brückner, J.-A. Protzen, M. Blank, K. Peters, E.-M. Peters, B. Janetzky, H. Reichmann; Chemical Modification of the Mitochondrial Complex I Inhibitor 1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline: Synthesis and Evaluation of N-Alkanoyl Derivatives. Z. Naturforsch. 2000, 55c, 620-630. - [8] G. Bringmann, M. Münchbach, D. Feineis, K. Faulhaber, H. Ihmels; Studies on Single-Strand Scissions to Cell-Free Plasmid DNA by the Dopaminergic Neurotoxin 'TaClo' (1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline). Neurosci. Lett. 2001, 304, 41-44. - [9] P. Riederer, P. Foley, G. Bringmann, D. Feineis, R. Brückner, M. Gerlach; Biochemical and Pharmacological Characterization of 1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline: A Biologically Relevant Neurotoxin? Eur. J. Pharmacol. 2002, 442, 1-16. - [10] G. Bringmann, M. Münchbach, D. Feineis, K. Messer, S. Diem, M. Herderich, H.-W. Clement, C. Stichel-Gunkel, W. Kuhn; 'Chiral' and 'Achiral' Determination of the Neurotoxin TaClo (1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline) from Blood and Urine Samples by High-Performance Liquid Chromatography-Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. J. Chromatogr. B 2002, 767, 321-332. - [11] G. Bringmann, D. Feineis, R. God, K. Peters, E.-M. Peters, J. Scholz, F. Riederer, A. Moser; 1-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline (TaClo) and Related Derivatives: Chemistry and Biochemical Effects on Catecholamine Biosynthesis. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 2207-2214. - [12] F. Riederer, A. Luborzewski, R. God, G. Bringmann, J. Scholz, D. Feineis, A. Moser; Modification of Tyrosine Hydroxylase Activity by Chloral-Derived beta-Carbolines in vitro. J. Neurochem. 2002, 81, 814-819.
Auszeichnungen und Preise:
Prof. Dr. G. Bringmann: Preis für Gute Lehre des Freistaates Bayern, 1999. - JSPS Invitaton Felllowship for Research in Japan, 2000. - Eli Lilly Research Laboratories Lecturer, 2000.
Ausstattung:
NMR-Spektrometer: Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker DMX 600 (600 MHz), Bruker AC 250 (250 MHz). - Massenspektrometer: Finnigan MAT 90, Finnigan MAT 8200. - Circulardichrometer: J-715 d. Fa. Jasco Deutschland. - Gaschromatographen, HPLC- und MPLC-Anlagen, LC-CD-Kopplung (für CD-Spektrometer J-715), LC-NMR-Kopplung (für NMR-Spektrometer DMX 600), LC-MS/MS-Kopplung (für Finnigan TSQ 7000 mit ESI- und APCI-Interface).