Forschungsschwerpunkt: |
Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie
Am Hubland, 97074 Würzburg Mail: I.Zimmermann@pharmazie.uni-wuerzburg.de Url: http://www.pharmazie.uni-wuerzburg.de/AKZimmerm/index.htm |
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Forschungsschwerpunkte (und Projekte auf Basis der Grundausstattung):
Der Erfolg in der Entwicklung langwirksamer therapeutischer Systeme, die in der Lage sind, den Wirkstoff über die gesamte Anwendungsdauer eines deratigen Systems mit konstanter Geschwindigkeit freizugeben, war durch die unzureichende Verfügbarkeit von Membranen mit einstellbarer Permeabilität stark begrenzt. Zimmermann (1) zeigte, daß sich der Diffusionskoeffizient von Stoffen durch kautschukelastische Membranen als Produkt zweier Verteilungsdichtefunktionen beschreiben läßt. Während die eine Funktion die Verteilung der bei einem Zusammenstoß zwischen einer Polymerkette und einem diffundierenden Wirkstoffmolekül ausgetauschten Impulse beschreibt, beschreibt die andere die Verteilung der freien Volumina im Kautschuk. Erfährt eine Wirkstoffmolekül bei einem Zusammenstoß mit einer Polymerkette einen Impulsaustausch, der groß genug ist, um seine Wechselwirkungen mit seiner Umgebung zu überwinden, und findet das Molekül gleichzeitig in seiner unmittelbaren Nachbarschaft ein freies Volumen, das groß genug ist, um das Molekül aufzunehmen, so führt es einen Platzwechsel durch. Da diese beiden Vorgänge stochastisch von einander unabhängig sind, läßt sich der Diffusionskoeffizient als das Produkt zweier Integrale über diese Verteilungsdichtefunktionen darstellen. Solange man das gleiche Polymersystem und den gleichen Wirkstoff betrachtet, kann das Integral über die Verteilung der bei den Zusammenstößen erfolgenden Impulsaustausche als konstant angenommen werden. Somit wird der Diffusionskoeffizient nur noch durch die Verteilung der freien Volumina im Kautschuk, d. h. durch dessen Mikrostruktur bestimmt.
Die Mikrostruktur eines Kautschukes kann durch die mittlere Länge der Polymerketten zwischen zwei Verknüpfungspunkten, der mitteleren Netzbogenlänge (NBL), beschrieben werden. Mit Hilfe des von der Bayer AG entwickelten Siloprensystems lassen sich nach einer von Zimmermann (1) entwickelten Technik Kautschuke mit definierten Netzbogenlängen herstellen.
Im Rahmen des berichteten Projektes sollte der Zusammenhang zwischen den physikalisch-chemischen Eigenschaften eines Stoffes und seiner Permeabilität durch eine Kautshukmembran mit definierter Mikrostruktur untersucht werden. Die Ergebnisse sollten dazu dienen, für Stoffe mit gegebenen physikalisch-chemischen Eigenschaften gezielt Membranen mit definierten Permeabilitäten herstellen zu können.
Ergebnisse:
Zur Untersuchung der Permeabilitätseigenschaften von Silikonkautschukmembranen mit definierten Netzbogenlängen wurde eine Reihe von mono- und disubstituierten Naphtholen untersucht. Es zeigte sich, daß die Netzbogenlänge einen kleinen aber statistisch signifikanten Einfluß auf das Ausmaß der Permeabilität der untersuchten Stoffe nimmt. Offensichtlich ist das durch die Größe der untersuchten Netzbogenlängen definierte freie Volumen knapp über der Größe des für diese Molekülklasse charakteristischen Volumens. Das Ausmaß der Permeabilität war primär durch den Verteilungskoeffizienten der betreffenden Naphthole zwischen der wässrigen Lösung und dem Polymer bestimmt. Dieser Sachverhalt wurde auch durch die Untersuchung der Diffusion von Benzoesäure in Abhängigkeit vom pH-Wert der wässrigen Lösung festgestellt. Lag Benzoesäure vollständig undissoziiert vor, so konnte eine relativ hohe Permeabilität beobachtet werden. Diese nahm mit steigendem Dissoziationsgrad ab, um schließlich bei vollständiger Dissoziation zu verschwinden.
Mit Hilfe der konfokalen Raman-Spektroskopie wurde die Diffusion von -Carotin durch Membranen unterschiedlicher Netzbogenlänge untersucht. Durch Verschieben des Fokus durch die verschiedenen Ebenen der Membran konnte bei stationärem Diffusionsstrom ein nur sehr flach verlaufender Gradient an -Carotin gemessen werden. Wird aber unmittelbar nach Beginn des Diffusionsprozesses die Konzentration an -Carotin in verschiedenen Tiefen der Membran gemessen, so kann anfangs -Carotin nur in den unmittelbar an die Phasengrenze Membran/-Carotin-Lösung angrenzenden Kautschukschichten gemessen werden. Das konzentrationsgefälle ist noch sehr steil. Mit zunehmender Dauer der Diffusionsvorganges strömt -Carotin in immer tiefere Membranschichten vor. Gleichzeitig nimmt die Steilheit seines Konzentrationsgradienten ab. Bei Erreichen des stationären Diffusionsstromes weist der Gradient wieder die zuvor beschriebene geringe Steigung auf, die dem extrem niedrigen Diffusionskoeffizienten entspricht.
Es ist hiermit erstmalig gelungen, den Aufbau eines Konzentrationsgradienten in einer Membran zu messen. Die konfokale Ramanspektroskopie stellt eine interessante Technik dar, Diffusionsvorgänge direkt in einer Membran zu verfolgen und somit Messungen schon weit vor Erreichen stationärer Diffusionsströme durchzuführen.
In weiteren Arbeiten sollen die Möglichkeiten zur Untersuchung von Diffusionsvorgängen in Membranen mit Hilfe der konfokalen Ramanspektroskopie weiter untersucht werden. Außerdem soll versucht werden, Kautschuke mit engen Verteilungen der freien Volumina um deren jeweiligen Mittelwert herzustellen. Damit sollte es möglich sein, die Permeabilitätseigenschaften von Membranen gezielter einzustellen.