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Drittmittelprojekt

Titel:
cGMP abhängige Proteinkinasen und ihre Bedeutung für die kardiovaskuläre Funktion

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Das Teilprojekt B4 untersucht die Einbindung der cGMP-abhängigen Proteinkinase (cGK) in die durch natriuretische Peptide (ANP, BNP) und Stickstoffmonoxid induzierten Signalwege, die weitreichende Wirkungen auf das kardiovaskuläre System entfalten. Es sind Signalwege, die der arteriellen Hypertonie, der Volumenüberlastung sowie der kardialen Hypertrophie und Insuffizienz entgegenwirken. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die cGK Ia in kultivierten, neonatalen Kardiomyozyten antihypertrophe Effekte zeigt, die zur Zeit in transgenen Mäusen, die cGK Ia im Herz überexprimieren, untersucht werden. Diese Studien werden durch die Tetrazyklin-regulierte Überexpression einer konstitutiv aktiven cGK Ia im Mäuseherz sowie durch Kreuzungen mit transgenen Mausmodellen mit kardialer Hypertrophie ergänzt und vertieft werden. Sowohl die kardiale Funktion der transgenen Mäuse als auch die Effekte der cGK Ia auf kardiale Signaltransduktionswege unter Einbeziehung von Ca2+, Phospholamban, Troponin T und dem Ryanodinrezeptor werden analysiert . Obwohl die natriuretischen Peptide günstige Wirkungen auf die kardiale Funktion ausüben, wird bei Herzinsuffizienz eine abgeschwächte Antwort auf natriuretische Peptide beobachtet, was durch eine Desensitisierung des Rezeptors mittels Dephosphorylierung mitbegründet sein könnte. Daher wird die Beteiligung der cGK an dem Prozess der Phosphorylierung und Densensitisierung des ANP/BNP-Rezeptors (GC-A) untersucht. Zusätzlich zur endogenen cGK Ia in kardialen Myozyten zeigen unsere Daten eine endogene cGK II, die mit ANP-Speichern assoziiert, so dass wir die Rolle der cGK I und II für die Regulation der ANP-Sekretion ermitteln werden. Ein weiteres Kennzeichen sowohl der Herzinsuffizienz als auch von BNP-Knockout Mäusen ist die Myokardfibrose, die letztendlich zu einer starken Einschränkung der kardialen Funktion führt. Kardiale Fibroblasten der Maus enthalten endogene cGK; ferner weisen Daten von anderen Arbeitsgruppen auf eine Hemmung von Fibroblastenproliferation und extrazellulärer Matrixsynthese durch cGMP hin. Wir analysieren den Effekt der cGK Aktivierung auf die Genexpression in diesen Zellen mit Hilfe von SAGE (serial analysis of gene expression), einer umfassenden Screening-Methode. Auf lange Sicht wird es wichtig sein, die Hemmung des proliferativen und fibrotischen Prozesses zu verstehen, um zwischen nützlicher Wundheilung und übermäßiger und schädlicher Fibrose zu unterscheiden.

Schlagworte:
    cGMP-abhängige Proteinkinasen
    NO-Synthase
    Genexpression
    Herzhypertrophie und -insuffizienz

Laufzeit: von 01.1999 bis 12.2001

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 02.12.1998

Publikationen:

Links:
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Zentrallabor, Medizinische Universitätsklinik Würzburg