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Drittmittelprojekt

Titel:
Kardiovaskuläre Effekte nach Ausschaltung des VASP-Gens durch homologe Rekombination im Mäusemodell

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
VASP ist das Gründungsmitglied einer prolinreichen Proteinfamilie, die u.a. neben VASP das Drosophila-Protein Enabled (Ena) sowie die Mausproteine Mena (mammalian Enabled) und Evl (Ena-VASP like) umfaßt. Proteine der Ena/VASP-Familie sind wichtige Komponenten der Abl- und Cyclo-Nukleotid-regulierten Signalkaskaden, wobei VASP eine besondere Bedeutung für kardiovaskuläre, Mena für neuronale Zellen hat. Mit dem Ziel, die in-vivo-Funktion von VASP im kardiovaskulären System aufzuklären, wurden in der Förderungsperiode 1999-2001 VASP-defiziente Mäuse generiert, initial phänotypisch charakterisiert, die VASP-Expression in der Maus analysiert sowie VASP-defiziente kardiale Fibroblasten als Zellinie etabliert und zellbiologisch untersucht. Unabhängig von unserer Gruppe etablierte und charakterisierte die Gruppe um R. Fässler (Lund) ebenfalls VASP-defiziente Mäuse. VASP-defiziente Mäuse sind gesund, fertil und charakterisiert durch eine Megakaryozytenhyperplasie sowie durch eine gesteigerte Aktivierung und gestörte NO/cGMP bzw. Prostaglandin/cAMP-vermittelte Hemmung der Thrombozyten. Wie im humanen System ist VASP in der Maus ubiquitär exprimiert, wobei hohe Expressionsspiegel in Thrombozyten, Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Immunzellen und der Lunge nachgewiesen wurden. In Kardiomyozyten ist VASP in den Glanzstreifen nachweisbar. Im Vergleich zu VASP-haltigen Zellen zeichnen sich VASP-defiziente kardiale Fibroblasten durch eine veränderte Morphologie und ein verändertes Adhäsions- und Migrationsverhalten aus, was durch die stabile Transfektion von VASP in VASP-defizienten Zellen ausgeglichen werden kann. Diese Untersuchungen unterstützen unsere bisherige Hypothese, daß VASP eine hemmende und möglicherweise protektive Funktion in kardiovaskulären Zellen hat. Zukünftig soll die umfassende kardiovaskuläre Charakterisierung der VASP-knock-out Mäuse abgeschlossen werden und Struktur-Funktionsbeziehungen von VASP auf dem Boden des VASP-defizienten Phänotyps kardialer Fibroblasten und gegebenenfalls weiterer kardiovaskulärer Zellen (z.B. glatte Muskelzellen, Endothelzellen, Megakaryozyten etc.) analysiert werden.

Schlagworte:
    VASP
    murine Krankheitsmodelle
    Thrombozyten
    Zytoskelett
    Proteinkinasen

Laufzeit: von 01.1999 bis 12.2001

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 02.12.1998

Publikationen:

Links:
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Sonderforschungsbereich 355: Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin