Drittmittelprojekt
Titel:
Kardiovaskuläre Effekte nach Ausschaltung des VASP-Gens durch homologe Rekombination im Mäusemodell
Projektleitung an der Universität Würzburg:
Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:
- Maísa Ines Garcia Arguinzonis
, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg (SFB 355 TP C8),Tel: 0931-201-45837,Fax: 0931-201-45153,Mail: mgarcia@klin-biochem.uni-wuerzburg.de
- Dr. med. Martin Eigenthaler
, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg,Tel: 0931-201-36004,Fax: 0931-201-36313,Mail: eigentha@klin-biochem.uni-wuerzburg.de
- Dr. rer. nat. Stepan Gambaryan
, Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg,Tel: 0931-201-45154,Fax: 0931-201-45153,Mail: gambarya@klin-biochem.uni-wuerzburg.de
- Prof. Dr. Ivan Horak
, Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Freie Universität Berlin
- Dr. Klaus-Peter Knobeloch
, Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Freie Universität Berlin
- Dr. rer. nat. Wolfgang Hauser
, bis März 1999: Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg (SFB 355, TP C8)
Kurzbeschreibung:
VASP ist das Gründungsmitglied einer prolinreichen Proteinfamilie, die u.a. neben VASP das Drosophila-Protein Enabled (Ena) sowie die Mausproteine Mena (mammalian Enabled) und Evl (Ena-VASP like) umfaßt. Proteine der Ena/VASP-Familie sind wichtige Komponenten der Abl- und Cyclo-Nukleotid-regulierten Signalkaskaden, wobei VASP eine besondere Bedeutung für kardiovaskuläre, Mena für neuronale Zellen hat. Mit dem Ziel, die in-vivo-Funktion von VASP im kardiovaskulären System aufzuklären, wurden in der Förderungsperiode 1999-2001 VASP-defiziente Mäuse generiert, initial phänotypisch charakterisiert, die VASP-Expression in der Maus analysiert sowie VASP-defiziente kardiale Fibroblasten als Zellinie etabliert und zellbiologisch untersucht. Unabhängig von unserer Gruppe etablierte und charakterisierte die Gruppe um R. Fässler (Lund) ebenfalls VASP-defiziente Mäuse. VASP-defiziente Mäuse sind gesund, fertil und charakterisiert durch eine Megakaryozytenhyperplasie sowie durch eine gesteigerte Aktivierung und gestörte NO/cGMP bzw. Prostaglandin/cAMP-vermittelte Hemmung der Thrombozyten. Wie im humanen System ist VASP in der Maus ubiquitär exprimiert, wobei hohe Expressionsspiegel in Thrombozyten, Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Immunzellen und der Lunge nachgewiesen wurden. In Kardiomyozyten ist VASP in den Glanzstreifen nachweisbar. Im Vergleich zu VASP-haltigen Zellen zeichnen sich VASP-defiziente kardiale Fibroblasten durch eine veränderte Morphologie und ein verändertes Adhäsions- und Migrationsverhalten aus, was durch die stabile Transfektion von VASP in VASP-defizienten Zellen ausgeglichen werden kann. Diese Untersuchungen unterstützen unsere bisherige Hypothese, daß VASP eine hemmende und möglicherweise protektive Funktion in kardiovaskulären Zellen hat. Zukünftig soll die umfassende kardiovaskuläre Charakterisierung der VASP-knock-out Mäuse abgeschlossen werden und Struktur-Funktionsbeziehungen von VASP auf dem Boden des VASP-defizienten Phänotyps kardialer Fibroblasten und gegebenenfalls weiterer kardiovaskulärer Zellen (z.B. glatte Muskelzellen, Endothelzellen, Megakaryozyten etc.) analysiert werden.
Schlagworte:
VASP
murine Krankheitsmodelle
Thrombozyten
Zytoskelett
Proteinkinasen
Laufzeit:
von 01.1999 bis 12.2001
Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 02.12.1998
Publikationen:
- Hauser, W., Knobeloch, K.P., Eigenthaler, M., Gambaryan, S., Krenn, V., Geiger, J., Glazova, M., Rohde, E., Horak, I., Walter, U. and Zimmer, M..
(1999). Megakaryocyte hyperplasia and enhanced agonist-induced platelet activation in vasodilator-stimulated phosphoprotein knockout mice.. (Monographie)
- Bachmann C , Fischer L , Walter U , Reinhard M..
(1999). The EVH2 Domain of the Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) Mediates Tetramerization and F-actin Binding and Bundling.. (Monographie)
- Becker, E.M., Schmidt, P., Schramm, M., Schroder, H., Walter, U., Hoenicka, M., Gerzer, R. and Stasch, J.P..
(2000). The vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP): target of YC-1 and nitric oxide effects in human and rat platelets.. (Monographie)
- Smolenski A, Poller W, Walter U, and Lohmann SM..
(2000). Regulation of human endothelial cell focal adhesion sites and migration by cGMP-dependent protein kinase I.. (Monographie)
- Ball L.J., Kuhne, R., Hoffmann, B., Hafner, A., Schmieder, P., Volkmer-Engert, R., Hof, M., Wahl, M., Schneider-Mergener, J., Walter, U., Oschkinat, H. and Jarchau, T..
(2000). Dual epitope recognition by the VASP EVH1 domain modulates polyproline ligand specificity and binding affinity.. (Monographie)
- Gambaryan S, Hauser W, Kobsar A, Glazova M, Walter U..
(2001). Distribution, cellular localization, and postnatal development of VASP and Mena expression in mouse tissues.. (Monographie)
- Marienfeld, U., Walter, U. and Simm, A..
(2001). Inhibition of rat cardiac fibroblast growth by cAMP--but not by cGMP-dependent protein kinase.. (Monographie)
- Garcia Arguinzonis MI, Galler AB, Walter U, Reinhard M, Simm A..
(2002). Increased spreading, Rac/p21-activated kinase (PAK) activity, and compromised cell motility in cells deficient in vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP).. (Monographie)
- Reinhard M, Jarchau T, Walter U..
(2001 (Review)). Actin-based motility: stop and go with Ena/VASP proteins.. (Monographie)
- Schwarz UR, Walter U, Eigenthaler M..
(2001 (Review)). Taming platelets with cyclic nucleotides.. (Monographie)
- Ball LJ, Jarchau T, Oschkinat H, Walter U..
(2002 (Review)). EVH 1 domains: structure, function and interactions.. (Monographie)
Links:
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Sonderforschungsbereich 355: Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin
