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Drittmittelprojekt

Titel:
Regulation der (Seco-)Steroidbiosynthese im Monozyten/Makrophagen-System durch basale Transkriptionsfaktoren

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Teilprojekt A4 des IZKF Würzburg

Regulation der (Seco-)Steroidbiosynthese im Monozyten/Makrophagen-System durch basale Transkriptionsfaktoren

Wir stellen die begründete Arbeitshypothese auf, daß Makrophagen autark extraglanduläre Modifikation und/oder Produktion von (Seco-)Steroidhormonen durchführen können. Dies bewirkt 1) die lokale Anreicherung des Microenvironments mit 1,25-Vitamin D3 und Östrogenen, ist 2) relevant für die Differenzierung und die auto- und parakrine Zell-Zell-Interaktion und spielt 3) eine Rolle bei der Perpetuierung von Entzündung z.B. im Granulom und bei der atheromatösen Arteriosklerose (Makrophagen als Schaumzellen). Die Expression von Transkriptionsfaktoren und Transportermolekülen wie DAX-1, SF-1 ist in anderen steroidproduzierenden Geweben essentiell für die Steroidbiosynthese. Im Projekt soll die Expression und Regulation dieser Faktoren in Makrophagen entlang der Differenzierung untersucht werden. Am Promoter der 1alpha-Hydroxylase sollen vorhandene SF-1-responsive Elemente bezüglich der (kooperativen) Bindung von Transkriptionsfaktoren und der Effekte auf die Regulation des Promoters charakterisiert werden. Die Ergebnisse sollen durch in-situ-Hybridisierung auf ihre Bedeutung bei Entzündung und atheromatöser Arteriosklerose validiert werden. Als Fernziel soll die Frage geklärt werden, ob analog zu anderen Steroidhormon-produzierenden Zellen in Knockout-Modellen das Abschalten der Expression von Transkriptionsfaktoren wie SF-1 in Makrophagen die Apoptose begünstigt und ob vice versa die (Über-)Expression die Apoptose bei pathologischen Entzündungen verhindern kann. Die Bedeutung der lokalen Hormon(in)aktivierung und ihrer Zielgene für die Interaktion des Makrophagen mit T-Zellen soll mit Überexpressionsmodellen und antisense-Experimenten geklärt werden.

Schlagworte:
    Secosteroid
    P 450
    Makrophage
    Steroid
    Vitamin D

Laufzeit: von 04.1999 bis 04.2002

Förderinstitution:
Bund ( BMBF )
DFG ( IZKF )

Links:
website IZKF Würzburg