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Drittmittelprojekt

Titel:
Regulation der (Seco-)Steroidbiosynthese im Monozyten/Makrophagen-System durch basale Transkriptionsfaktoren

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Monozyten differenzieren in vivo und in vitro unter dem Einfluß von 1,25(OH) 2 -Vitamin D 3 und (G)MCSF zu Makrophagen. In Anwesenheit von Interleukin 4 wird der Makrophagenweg unterdrückt und es erfolgt die Differenzierung Richtung Dendritische Zellen. Die granulomatöse Entzündung ist nach derzeitiger Auffassung eine pathologische Immunreaktion, bei der aktivierte Makrophagen im Zentrum eines Granuloms eine wichtige Rolle spielen. In Primärkulturen von granulomatösem Gewebe (Tuberkulose, Sarkoidose) wurde 1alpha-Hydroxylierungsaktivität nachgewiesen. Somit kann dort 25-Hydroxyvitamin D 3 in 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 , das hormonell aktive Secosteroid, umgewandelt werden. Sowohl die 1alpha-Hydroxylase, als auch die 24-Hydroxylase sind p450-Enzyme, die im Vitamin D-Stoffwechsel Schlüsselrollen bei der Aktivierung (1alpha-Hydroxylase) resp. Deaktivierung (24-Hydroxylase) des aktiven Secosteroidhormons einnehmen. Unsere Arbeitshypothese ist, daß die (fehlregulierte?) Expression dieser Enzyme eine wichtige Rolle spielt bei der Perpetuierung der pathologischen Immunreaktion. Die lokal veränderte Expression nachgeschalteter Vitamin D 3 -responsiver Gene kann für die Unterhaltung der Entzündung wesentlich sein. Eine weitere Rolle könnte die 1alpha-Hydroxylase bei der chronischen Arthritis spielen. Patienten weisen erniedrigte Spiegel an 1,25(OH) 2 Vitamin D 3 auf, während die Konzentrationen an Tumornekrosefaktor alpha erhöht sind. TNFalpha aktiviert den Transkriptionsfaktor NFkappaB. Im Promotor der 1alpha-Hydroxylase finden sich 19 putative NFkappaB Bindungsstellen. Im Berichtszeitraum haben wir uns auf die Charakterisierung dieser Bindungsstellen und die Regulation der 1alpha-Hydroxylase durch TNFalpha fokussiert.

Schlagworte:
    Monozyten
    Vitamin D3
    Makrophagen
    Nuklear Faktor kappa B

Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2002

Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium
Bund

Vorläuferprojekt:
keines

Publikationen: