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Drittmittelprojekt

Titel:
Kontrolle der neuritogenen Aktivität PNS-spezifischer T-Zellen durch Antigenerkennung und Kostimulation in transgenen Mausmodellen.

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Die experimentelle autoimmune Neuritis (EAN) ist ein gut charakterisiertes Modellsystem für das menschliche Guillain-Barré Syndrom. In Nagern lässt sich EAN durch Immunisierung mit peripheren Myelinantigenen wie P2 und P0 induzieren. Die meisten Daten zur EAN wurden in der Ratte erhoben, in der T-Zellinfiltration des peripheren Nerven, Entzündung und Beendigung der Reaktion durch T-Zellapoptose nachgewiesen werden konnten. Um die Mechanismen, die die einzelnen Phasen der EAN kontrollieren, und Überlebensfaktoren für Gliazellen und myelinisierte Axone besser untersuchen zu können, beabsichtigen wir die EAN auf das Mausmodell zu übertragen, in dem transgene Technologien weiter entwickelt sind als in der Ratte. In der laufenden Förderperiode wurde ein PNS-spezifischer Expressionsvektor für das Modellantigen Ovalbumin (OVA) konstruiert, der gegenwärtig in C57BL/6 Mäuse eingebracht wird. TZR-transgene Mauslinien mit MHC Klasse I und Klasse II restringierten OVA-spezifischen Antigenrezeptoren (OTI und OTII) sollen als PNS-spezifische autoreaktive Zellen in adoptiven Transferexperimenten eingesetzt werden. Dadurch soll der relative Beitrag von CD4 und CD8 T-Zellen zur Initiierung und Progression der EAN untersucht werden; die Modulation der Autoreaktivität durch Immunisierung mit agonistischen und antagonistischen Peptiden soll in einer späteren Phase den Zugang zu Antigen-basierten Therapieansätzen ermöglichen. In einem parallelen Zugang soll die Bedeutung kostimulatorischer Signale für die Initiierung und den Verlauf der Entzündungsreaktion im PNS untersucht werden. Zunächst werden nicht-transgene C57BL/6 Mäuse mit monoklonalen Antikörpern gegen CD28 und die Liganden der B7-Familie sowie CTLA-4 behandelt. In einer späteren Phase werden die Experimente auf die relevanten knock-out Stämme ausgedehnt. Das Zytokin IL-2 erfüllt eine doppelte Funktion als ein kostimulierender und ein für Apoptose sensibilisierender Faktor, der für die Terminierung von Immunreaktionen wichtig ist. Der Einfluss der IL-2 Defizienz auf die Entwicklung der EAN soll in adoptiven Transferexperimenten untersucht werden, in denen IL-2-defiziente Mäuse mit transgenen OTI und OTII Rezeptoren eingesetzt werden. Diese Mäuse wurden bereits durch Rückkreuzung erhalten und werden gegenwärtig charakterisiert.
Wir erwarten, dass die geplanten Experimente neue Einblicke in die Phasen der Initiierung, Progression und Terminierung organspezifischer Autoimmunreaktionen erlauben und zur Entwicklung therapeutischer Ansätze beitragen, die auf dem Niveau der Antigenerkennung und der Kostimulation eingreifen. Außerdem sollen mögliche Verlaufsdeterminanten untersucht werden, die die klinische Suszeptibilität nach Autoimmunattacken des peripheren Nervensystems definieren. Das Projekt wird als Teil der Anstrengungen des IZKF gesehen, Autoimmunreaktionen besser zu verstehen und damit die Qualität der Therapie langfristig zu verbessern.

Schlagworte:
    Guillain-Barre Syndrom
    experimentelle Neuritis
    Mimikry
    Kostimulation

Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2004

Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium ,Genehmigungsdatum: 28.03.2002
Bund

Publikationen: