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Drittmittelprojekt

Titel:
Antigenspezifische Modulation der T-Zell-Alloreaktivität durch MHC-Peptide und ihren Varianten zur Induktion von T-Zell-Toleranz nach allogener Transplantation

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Ziel von Teilvorhaben D-2 ist die Entwicklung von Strategien zur antigenspezifischen Hemmung der Transplantatabstoßung. Hierbei handelt es sich um eine durch das MHC-inkompatible Organtransplantat ausgelöste und zum Funktionsverlust führende Immunantwort. Die aus den Fremd- oder Allo-MHC-Molekülen des Transplantats durch Antigenprozessierung entstandenen MHC-Peptide stellen dabei einen wichtigen Stimulus zur Aktivierung alloreaktiver CD4+ T-Lymphozyten des Transplantatempfängers dar. Die über diesen Weg der indirekten Alloantigen-Erkennung aktivierten T-Lymphozyten sind mitentscheidend für die Pathogenese der akuten, aber auch der chronischen Abstoßung, zweier zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Transplantation auftretender Immunreaktionen. Da die Helfer T-Zelle über ihre Cytokine beide Arme der adaptiven Immunantwort, den zellulären und den humoralen, steuert, steht sie im Mittelpunkt immunmodulierender, T-Zell-Toleranz induzierender Ansätze. Hiervon erwarten wir zukünftig klinisch-relevante Alternativen zu der bisher nach Transplantation notwendigen dauerhaften Immunsuppression mit ihren für die Patienten gravierenden Nebenwirkungen, wie Infektionen und Induktion von Malignomen.Im Teilvorhaben D-2, das schwerpunktmäßig im IZKF-Projektbereich D "Transplantation" integriert ist, werden Strategien verfolgt, wie diese "fehlgesteuerten Immunreaktionen" auf der Basis solcher Allo-MHC-Peptide zu verhindern sind. In einer solchen Peptidtherapie sollen veränderte immundominante Peptide als Inhibitoren der T-Zell-vermittelten Abstoßung eingesetzt werden. Dabei ist ein von D-2 angestrebter Weg vom immunogenen Allo-MHC-Peptid durch einzelne Aminosäureaustausche Peptidvarianten oder "altered peptide ligands" (APL?s) herzustellen. Aus transplantationsimmunologischer Sicht sehr attraktiv wäre, mit solchen APL´s alloantigenspezifische Regulator T-Lymphozyten zu induzieren, die anschließend in vivo die gegen das Transplantat gerichtete Immunantwort inhibieren. Parallel zu diesen grundlegenden experimentellen Arbeiten wird in D-2, basierend auf den eigenen umfangreichen experimentellen Erfahrungen mit immundominanten MHC-Peptiden, ein in vitro Detektionssystem zum Monitoring des Immunstatus transplantierter Patienten entwickelt. Hiermit soll eine sensitivere und leistungsfähigere Alternative zu bereits bestehenden Detektionssystemen etabliert werden, die darüber hinaus erlaubt, die Bedeutung von Allo-MHC-Peptiden für die klinische Transplantatabstoßung weitergehend zu analysieren.

Schlagworte:
    Transplantatabstoßung
    Immuntherapie
    altered peptide ligands

Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2004

Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium
Bund

Publikationen:

Links:
Experimentelle Transplantationsimmunologie
D2 auf der Chirurgie Web-Seite