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Drittmittelprojekt

Titel:
Wirkung neuer Östrogen-Analoga auf das Myokard

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Hintergrund: Die Frage, ob östrogenartige Substanzen zur Prävention oder Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen geeignet erscheinen, wird zur Zeit lebhaft und kontrovers diskutiert. Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zeigen, daß 17-β Östradiol neben bekannten Effekten auf das Gefäßsystem auch eine direkte Wirkung auf das Myokard besitzt. An einem etablierten Modell der hypertensiven Herzerkrankung (weibliche SHR-Ratten) konnten folgende für den vorliegenden Antrag wesentliche Befunde erhoben werden:
1. 17β-Östradiol moduliert die Komposition der kontraktilen Proteine im hypertrophierten Myokard durch eine verstärkte Expression der α- Myosin Schwerketten (α-MHC), welche eine besonders hohe Kontraktilität besitzen.
2. Die anti-hypertensive und anti-hypertrophe Wirkung von ACE-Hemmern ist in ovarektomierten Tieren massiv eingeschränkt und wird durch eine Östradiol Substitution signifikant verbessert.
Fragestellung und Ziele: 17-β Östradiol bindet nicht selektiv an beide Östrogenrezeptor- Subtypen (α und β) und ist aufgrund bekannter Nebenwirkungen für den potentiellen klinischen Einsatz nicht optimal geeignet. Der Einsatz neuer Östrogen Analoga, welche selektiv den Östrogenrezeptor-α oder-β aktivieren und selektiver Östrogenrezeptor Modulatoren (SERMs), könnte hier einen bedeutsamen Schritt hin zu einer klinischen Anwendung darstellen. Die Frage, welche dieser Substanzen eine dem Östradiol vergleichbare Wirkung auf das Myokard besitzen und ob sich hieraus funktionelle (hämodynamische) Veränderungen ergeben, soll im Rahmen des vorliegenden Projektes erstmals untersucht werden.
Methodik: In Analogie zu den Voruntersuchungen (Östradiol) wird die Wirkung eines selektiven Agonisten für den Östrogenrezeptor-α, eines selektiven Agonisten für den Östrogenrezeptor-β und des selektiven Östrogenrezeptor Modulators Raloxifen allein und in Kombination mit einem ACE-Hemmer am Modell der spontan hypertensiven SHR Ratte untersucht. Die Tiere werden ovarektomiert und mit den genannten Substanzen über 3 Monate behandelt. Die anschließenden Analysen umfassen morphologische Untersuchungen der Myokardhypertrophie, molekularbiologische Analysen der myokardialen Genexpression (MHC) und funktionelle (hämodynamische) Untersuchungen.
Erwartete Bedeutung: Die Resultate sollen Aufschluss darüber geben, ob und ggf. welche neueren Östrogen-Analoga allein oder in Kombination mit einem ACE-Hemmer eine dem Östradiol vergleichbare Wirkung auf die Entwicklung der Myokardhypertrophie und die myokardiale Genexpression besitzen und ob hiermit günstige Änderungen der Hämodynamik verbunden sind. Mittel- bis langfristig sollen Substanzen identifiziert werden welche möglicherweise in weiterführenden Studien untersucht werden können.
Bezug zur Verbundthematik: Das Teilprojekt untersucht die Effekte östrogenartiger Substanzen auf das Herz- Kreislaufsystem wobei eine besonders enge Zusammenarbeit mit den Teilprojekten F-11 (Nuklearmedizin) und E-18 (Thoraxchirurgie) besteht.

Laufzeit: von 05.2002 bis 04.2004

Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium
Bund