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Drittmittelprojekt

Titel:
Molekulare Grundlagen Masernvirus-induzierter Immunsuppression

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Kurzbeschreibung:
Die während und für Wochen nach den akuten Masern auftretende Immunsuppression ist die Hauptursache für deren weltweit hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate und damit von großer klinischer Bedeutung. Die ex vivo beobachtete stark eingeschränkte proliferative Antwort peripherer Lymphozyten auf polyklonale oder antigen-spezifische Aktivierung gilt als zentraler Befund für die Masernvirus (MV)-induzierte Immunsuppression. Auf-grund der niedrigen Frequenz MV-infizierter mononukleärer Zellen des peripheren Blutes basiert diese Immunsuppression auf indirekten Mechanismen wie der Produk-tion inhibitorischer löslicher Faktoren, der Induktion von oder Sensibili-sierung für Apoptose oder auf durch Oberflächenkontakt indu-zierten proliferationsarretierenden Signalen. Unsere zu dieser Thematik erhobenen Befunde zeigen, daß die Coexpression der MV Glykoproteine F und H auf der Oberflä-che infizierter Zellen oder viraler Partikel notwendig und hinreichend für die Induktion eines Proliferationsarrests von nicht infizierten Zellen hämatopoetischen Ursprungs in vitro und in einem experimentellen Tiermodell ist. Die durch diese Effektorproteine induzierte Hemmung ist unabhängig von deren Fusionsaktivität, und resultiert damit aus einem Kontakt mit noch unbekannten Rezeptoren. Zielsetzung unserer Untersuchungen ist es, diese Rezeptoren und die assoziierten Signalwege zu definieren. Ein Zugang hierfür besteht in der Definition der optimalen Effektorstruktur und deren Expression in einer für die Rezeptoridentifizierung und -charakterisierung geeigneten Form. Eine zweiter Ansatz liegt in der Charakterisierung des durch den Rezeptorkontakt indu-zierten Membransignals, welches Rückschlüsse auf die Natur des Rezeptors erlaubt. Die F/H-Rezeptor-Interaktion induziert eine stark retardierte Zellzykluspassage in den kontaktierten Zellen. Hierzu werden die infolge des rezeptorvermittelten Signals evidente Blockierung des IL-2R Pathways sowie die transkriptionelle oder post-transkriptionelle Regulation von Zellzy-klus-Kontroll-Genen analysiert. Wie von uns erarbeitet wurde, sind IPP/IL-2 stimulierte humane g/d T-Zellen in der Lage, das durch die auf B-Zell-Linien und dendritische Zellen (DC) exprimierten Effektorproteine negative Signal zu neutralisieren. Die Erarbeitung der Grundlagen dieser Resistenz wird entscheidende Befunde zu den intrazellulären Mechanismen der durch MV Glyko-protein-vermittelten Signale sowie Einsicht in mögliche Interferenzmechanismen liefern.

Schlagworte:
    Masernvirus
    Immunsuppression
    Glykoproteine
    Rezeptoren
    T Zell Signalwege
    g/d T-Zellen

Laufzeit: von 1.1998 bis 12.2003

Publikationen: