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Drittmittelprojekt

Titel:
Identifikation von Suszeptibilitätsfaktoren für Demyelinisierung und axonalen Schaden bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Im Zentrum des Interesses der Grundlagenforschung bei der Multiplen Sklerose (MS) standen bisher immunologische Faktoren, die die Regulation sowie Effektormechanismen betreffen, sowie histopathologische Analysen schädigender Faktoren. Bisher noch unbeantwortet blieb, inwieweit die individuelle Disposition dazu beiträgt, in welchem Ausmaß eine inflammatorische Attacke auf das zentrale Nervensystem Glia-Zellen schädigt und damit auch die Integrität des Myelin-Axon-Kompartments stört. Nachdem aus modernen histopathologischen Analysen noch keine Hinweis für einen primär axonalen Schaden vorliegen, muss angenommen werden, dass in den meisten Fällen eine Störung der Myelinscheide dem Axonuntergang vorausgeht. Deshalb zielte dieses Teilprojekt auf die genetische Manipulation von Oligodendrozyten ab, um dann nach Induktion einer experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis (EAE) den Krankheitsverlauf und pathogenetische Aspekte zu charakterisieren. Es konnte gezeigt werden, dass Mausmutanten, bei denen das Gen für den ciliären neurotrophen Faktor (CNTF) inaktiviert ist, einen schwereren Krankheitsverlauf der EAE zeigen, verbunden mit verstärkter Vakuolisierung des Myelins begleitet von sekundärer axonaler Degeneration: Durch das Fehlen von CNTF lagen deutlich weniger proliferierende Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und gleichzeitig eine zwei- bis dreifach höhere Rate an Oligodendrozyten-Apoptose bei den CNTF-knockout Tieren vor. Dies spricht zusammenfassend dafür, dass das Fehlen des neurotrophen Zytokins die Proliferation von Oligodendrozyten-Vorläufern, das Überleben von reifen Oligodendrozyten sowie schließlich die Integrität der Myelinscheide im entzündeten Nervensystem beeinflusst und somit als nicht-immunologischer Faktor wesentlich zum Ausbilden einer klinischen Behinderung beiträgt.

Zukünftige Untersuchungen werden sich molekularen Determinanten des axonalen Schadens und, unter Verwendung von konditionierten Mutanten, dem Paradigma der neuroprotektiven Autoimmunität widmen.

Schlagworte:
    xxx

Laufzeit: von 07.2000 bis 06.2003

Förderinstitution:
DFG ( SFB581 ) ,Genehmigungsdatum: 23.06.2000

Publikationen: