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Drittmittelprojekt

Titel:
Multiple Molekulare Defekte des zentralen Serotoninsystems und ihre Rolle in der Pathophysiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Kurzbeschreibung:
Dysfunktionalität des zentralen Serotonin (5HT)-Systems und seiner assoziierten neuralen Zielstrukturen hat eine weitreichende Bedeutung für ein Spektrum von Störungen des Verhalten wie z.B. Angst, Aggression, und kognitive Dysfunktion. Klinische Manifestationen dieser Störungen finden sich bei Erkrankungen wie Depression, Angsterkrankungen, Suizidalität, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom, Autismus oder Substanzmissbrauch. Einige Gesichtspunkte des Pathomechanismus dieser Störungen wird durch eine beeinträchtigte Entwicklung und Plastizität des serotonergen Systems verursacht und genetische Varianten morphogenetischer Faktoren können eine Über- oder Unterfunktion der serotonergen Neurotransmission verursachen. Diese Zusammenhänge werden weiter durch die Tatsache gestützt, dass mehr als 70% der eingesetzten psychopharmakologischen Substanzen (z.B. Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika, Psychostimulantien) das 5HT-System ansteuern. Die bisherigen Ergebnisse des Teilprojektes zeigen, dass eine gezielte Inaktivierung des Gens für den 5HT-Transporter (5HTT), der die spatiotemporale Feineinstellung der serotonergen Neurotransmission steuert, bei der Maus zu einer Beeinträchtigung der Entwicklung des somatosensorischen und visuellen Systems. Diese Veränderungen konnten durch weitere kombinierte Knockouts von Genen des serotonergen Systems verstärkt oder vermindert werden. Es ist daher von grundlegender Bedeutung die Expression und Funktion der Gene und Genprodukte zu untersuchen, die an der Spezifikation des serotonergen Systems beteiligt sind. Regulatorische Gene, wie z.B. der Transkriptionsfaktor Pet1, spielen dabei eine wichtige Rolle in der spatio-temporalen Hierarchie dieser Entwicklungsprozesse. Im Rahmen des geplanten Verlängerung des Projektes sollen konditionale Knockouts von serotonergen Genen generiert werden, deren spatio-temporal induzierbare Expression unter der Kontrolle des PET1-Promotors steht. An diesen konditionalen Knockout-Mäusen werden dann in Kooperation mit anderen Teilprojekten des SFB-Verbundes neuromorphologische, biochemische und verhaltenspharmakologische Untersuchungen durchgeführt.

Laufzeit: von 07.2000 bis 06.2003

Förderinstitution:
DFG ( SFB581 ) ,Genehmigungsdatum: 23.06.2000