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Drittmittelprojekt

Titel:
Untersuchungen zur molekularen Pathologie der Sorsby Fundusdystrophie: Die Rolle der extrazellulären Matrix bei der Neurodegeneration der menschlichen Netzhaut

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Beteiligte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler:

Kurzbeschreibung:
Die extrazelluläre Matrix (EZM) vermittelt wesentliche Zellfunktionen wie Zell-Adhäsion, Zell-Zell-Kommunikation und Zell-Matrix-Interaktion und unterliegt einem feinregulierten Umbau, der an zahlreichen physiologischen und entwicklungsbiologischen Prozessen beteiligt ist. Für die Aufrechterhaltung der EZM Integrität spielt ein auf mehreren Ebenen kontrolliertes Gleichgewicht zwischen den Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren natürlichen Inhibitoren, den Gewebsinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs), eine zentrale Rolle. Störungen in diesem Gleichgewicht führen zu degenerativen oder auch proliferativen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, degenerative Augenerkrankungen oder Metastasierung von Krebszellen.

In bisherigen Studien konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, daß Keimbahnmutationen in einem Mitglied der TIMP Genfamilie, dem TIMP3, zu einer hereditären Degeneration der zentralen Netzhaut, der Sorsby Fundusdystrophie (SFD), führen. Histologisch zeigt die SFD in frühen Stadien eine progrediente Verdickung der Bruchschen Membran, einer 5-schichtigen extrazellulären Matrix, die zwischen dem retinalen Pigmentepithel und der Choriokapillaris liegt. Visusmindernde Veränderungen der Netzhaut, wie choroidale Neovaskularisation oder geographische Atrophie, treten sekundär in späteren Stadien der Erkrankung auf. Im Gegensatz zu den anderen TIMP Familienmitgliedern, die in löslicher Form sekretiert werden, ist TIMP3 Matrix-gebunden und konnte unter anderem in der Bruchschen Membran nachgewiesen werden. Somit stellt die SFD ein geeignetes Modell dar, um die Mechanismen Matrix-vermittelter Zelldegeneration zu untersuchen.

Mit diesem Ziel wurden von uns knock-in Mäuse generiert, die eine bei SFD Patienten bekannte TIMP3 Mutation, Ser156Cys, tragen. Ein Keimbahntransfer wurde erreicht und heterozygote Gründertiere stehen zur Verfügung. In dem hier beantragten Projekt soll die SFD Maus histologisch, elektronenmikroskopisch und immunohistochemisch detailliert analysiert werden. Im Zentrum dieser Untersuchungen soll die Frage nach dem Mechanismus der durch das mutante TIMP3 hervorgerufenen Veränderungen in der Bruchschen Membran stehen. Damit soll ein Beitrag zur Aufklärung von pathologischen EZM-Zell Interaktionen geleistet werden, der neben Einsichten in die Ätiologie der SFD auch Erkenntnisse zum Verständnis anderer chronisch-degenerativer Erkrankungen mit gestörtem MMP/TIMP Gleichgewicht liefern könnte.

Schlagworte:
    Sorsby Fundusdystrophie
    extrazelluläre Matrix

Laufzeit: von 07.2000 bis 06.2003

Förderinstitution:
DFG ,Genehmigungsdatum: 23.06.2000

Publikationen:

Links:
Publikation 115
Publikation 37
Publikation 40
Publikation 41
Publikation 42
Publikation 49
Publikation 50
Publikation 51
Publikation 56
Publikation 63
Publikation 65