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Drittmittelprojekt

Titel:
Toleranzmechanismen nach ortholoper Lebertransplantation in der Ratte: Funktionelle und molekularbiologische Charakterisierung intra-hepatischer CD4+ T-Zellen

Projektleitung an der Universität Würzburg:

Kurzbeschreibung:
Ziel von Teilvorhaben D-1 ist die Analyse der molekularen und zellulären Mechanismen, die im Lebertransplantat dafür verantwortlich sind, dass die Leber im Gegensatz zu anderen Organtransplantaten, wie Niere oder Herz, aktiv an der Ausbildung peripherer Toleranz beteiligt ist. Das Verständnis dieser einzigartigen immunologischen Fähigkeit, die als Lebereffekt bezeichnet wird, wäre für die klinische Lebertransplantation von weitreichender Bedeutung. Da die dauerhafte Immunsuppression insbesondere das Risiko der Tumorinduktion für den transplantierten Patienten deutlich erhöht, ist die Identifizierung von Patienten mit stabiler Transplantatfunktion ein vorrangiges Ziel, um bei ihnen die Immunsuppression zu reduzieren bzw. abzusetzen. Klinische Beobachtungen, wonach lebertransplantierte Patienten, die ihre Immunsuppressiva abgesetzt hatten, auch weiterhin eine normale Transplantatfunktion aufwiesen, bestätigen diese einzigartige immunmodulative Fähigkeit der Leber. Bisher ist jedoch kein zellulärer oder molekularer Marker identifiziert worden, der diese tolerante Phase sicher anzeigt. Dieser wäre jedoch notwendig, um Patienten mit stabiler Toleranzsituation zu identifizieren, da nur sie ohne Immunsuppression eine stabile Langzeitfunktion aufweisen werden, ohne sich dabei der Gefahr akuter Abstoßungsreaktionen oder sogar eines Transplantatverlustes auszusetzen. Es ist experimentell gut belegt, dass Leberleukozyten, hierbei handelt es sich um eine Mischpopulation aus den bereits im Transplantat befindlichen und den nach Tranplantation eingewanderten Leukozyten, für die Ausbildung des Lebereffektes bedeutsam sind. Von besonderem Interesse sind Beobachtungen, nach denen sich bestimmte regulatorische CD4+ T-Lymphozyten im Lebertransplantat ausbilden, und ihre Präsenz mit der Transplantatakzeptanz korreliert. Die Identifizierung einer solchen, die Toleranz anzeigenden Zellpopulation wäre nicht nur aus immunologischer Sicht sondern auch für die klinische Transplantation von enormer Bedeutung, da bisher ein sicherer mit der Lebertoleranz korrelierender Marker fehlt. Wir interessieren uns dafür, ob regulatorisch-aktive T-Lymphozyten sich im Lebertransplantat ausbilden und über welche Charakteristika (Cytokinexpression, naiver oder ?Memory?-Phänotyp) sie verfügen. Von besonderem Interesse wird sein, ob innerhalb einer solchen intrahepatischen Regulatorpopulation Th2-Zellen, denen eine toleranzfördernde Eigenschaft zugesprochen wird, dominieren. Weiter werden diese Zellen auf mögliche Besonderheiten ihrer Signalwege im Vergleich zu alloreaktiven T-Lymphozyten aus der Phase der Abstoßung analysiert. Die Suche nach möglichen, für die Toleranzphase charakteristischen Eigenschaften auf der Ebene intrazellulärer Signalwege stellt einen neuen Ansatz in der Analyse der Lebertoleranz dar.

Schlagworte:
    Toleranzmechanismen
    Regulatorzellen
    Immunmodulation

Laufzeit: von 05.1999 bis 04.2002

Förderinstitution:
Landeshaushalt Wissenschaftsministerium
Bund

Publikationen:

Links:
Experimentelle Transplantationsimmunologie (ETI)
D1 auf der Chirurgie Web-Seite